常染色體隱性遺傳性多囊腎合并多囊肝1例報(bào)告

李嘉林， 陳 銘

1 廣州中醫(yī)藥大學(xué)， 廣州 510000； 2 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 泌尿外科， 廣州 510000

多囊腎是一種常見的單基因先天性遺傳病，可以顯性或隱性方式遺傳[1]。其中，常染色體隱性遺傳性多囊腎(autosomal recessive polycystic kidney disease, ARPKD)較為罕見，通常被認(rèn)為是由PKHD1突變引起的遺傳同質(zhì)性疾病，與纖毛功能障礙有關(guān)，發(fā)病率約為 1∶20 000，多見于嬰幼兒時(shí)期，存活至成人者極少[2]，至今國內(nèi)外仍少有報(bào)道。其特征在于腎集合管的非阻塞性梭形擴(kuò)張和肝臟的導(dǎo)管板畸形，導(dǎo)致進(jìn)行性慢性腎病和肝臟疾病，包括擴(kuò)張的膽管、先天性肝纖維化和門靜脈高壓癥(Caroli綜合征)[3-5]。現(xiàn)將收治的1例成年ARPKD女性病例報(bào)道如下。

1 病例資料

患者女性，43歲，因“反復(fù)乏力、納差2年，下肢水腫1周”于2019年2月1日就診于廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院。患者2年前因乏力、惡心、納差查血肌酐325 μmol/L，彩超結(jié)果提示多囊腎、多囊肝(具體不詳)，予對癥處理后病情較前緩解，后反復(fù)于門診治療，肌酐呈進(jìn)行性升高。1周前因勞累后乏力加重，伴胸悶氣促及雙下肢水腫癥狀，遂擬“多囊腎”收入院。入院見患者雙下肢水腫，久坐、行走后癥狀明顯，乏力，無胸悶氣促等不適。既往史：高血壓1年余，最高達(dá)170/100 mm Hg，訴規(guī)律服用硝苯地平控釋片30 mg，2次/d，血壓控制在130/80 mm Hg左右。家族中父母、兄弟姐妹、子女皆無多囊腎、多囊肝病史。查體：腹膨隆，輕微壓痛，無反跳痛，腹部無包塊。觸診肋下可觸及肝臟約8 cm，脾臟肋下未觸及，Murphy征陰性，肝區(qū)無叩擊痛，無移動性濁音。雙腎未觸及，雙腎區(qū)輕叩擊痛，雙側(cè)輸尿管行程無壓痛，雙下肢中度凹陷性水腫。入院后生化檢查：白蛋白35.8 g/L，血肌酐517 μmol/L，尿素氮15.39 mmol/L。雙腎彩超示：多囊腎并雙腎多發(fā)結(jié)石(圖1)。肝膽脾胰彩超示：多囊肝，腹腔積液(圖2)。診斷為：(1)多囊腎(ARPKD)；(2)腎終末期疾病，血液透析；(3)多囊肝；(4)高血壓2級(很高危組)。完善相關(guān)檢查，于局麻下行左上肢動靜脈瘺成形術(shù)，定期行血液透析治療(每周一、周四)；藥物治療上予以控制血壓、護(hù)腎、護(hù)肝等對癥處理后，患者于2019年4月10日癥狀好轉(zhuǎn)出院。出院后定期在本院門診就診及電話隨訪，目前一般情況良好。

注：a,腎臟被大小不等的囊性結(jié)構(gòu)取代，其中囊性組織較大者約63 mm×47 mm；b、c,雙側(cè)腎臟顯著增大，左腎209 mm×95 mm，右腎200 mm×93 mm，腎包膜不規(guī)則，表面凹凸不平，有結(jié)節(jié)狀隆起，腎臟內(nèi)部結(jié)構(gòu)不清，無法分辨腎皮髓質(zhì)和腎竇的關(guān)系，未見正常腎實(shí)質(zhì)回聲。

圖1患者腎臟彩超聲像

注：a(多普勒彩超成像)、b(普通B超成像),肝臟體積明顯增大，形態(tài)失常，以右肝明顯，肝臟面凹凸不平，肝內(nèi)密布大小不等的類圓形囊性無回聲區(qū)；c(普通B超成像),肝臟囊性組織較大者位于右葉，約82 mm×56 mm，無回聲區(qū)間未見明顯正常肝組織。

圖2患者肝臟彩超聲像

2 討論

ARPKD屬于一組先天性肝腎纖維囊性綜合征，是兒童腎臟相關(guān)發(fā)病率和病死率的重要原因[6]。該病發(fā)病機(jī)制尚不明確，一般認(rèn)為是由PKHD1突變引起，目前PKHD1基因突變方式已報(bào)道300余種[7]。PKHD1是人類基因組中最大的疾病基因之一，其基因組長度至少為470 kb，包括86個外顯子，該基因位于第6號染色體上，位置為6P21.1-P12，ARPKD則是PKHD1基因突變導(dǎo)致的一種早發(fā)性肝腎纖維囊性疾病[8]。近幾年亦有學(xué)者[9]通過對小鼠和斑馬魚的功能喪失研究進(jìn)而提出DZIP1L可能是ARPKD發(fā)病機(jī)制的第二個基因。該病患者在孕檢或剛出生時(shí)即可被確診，25%～30%被確診的新生兒出生不久后即可死亡[10]，幸存者癥狀可呈進(jìn)行性加重趨勢，并由此引發(fā)其他疾病，包括高血壓、腎衰竭、門靜脈高壓、腎和肝纖維化等。所有ARPKD患者都存在肝臟相關(guān)疾病[6]。相關(guān)研究[11]證明，所有患有ARPKD的患者在出生時(shí)均有膽管異常，其主要病理標(biāo)志是由于原發(fā)性導(dǎo)管板畸形伴有周圍纖維化導(dǎo)致膽管發(fā)育不全，最終發(fā)展為先天性肝纖維化和肝內(nèi)膽管擴(kuò)張(Caroli病)等。此類患者主要臨床表現(xiàn)有脾大、腹脹腹痛、胃食管反流、血小板計(jì)數(shù)低、胃食管靜脈曲張伴有急性出血等癥狀。

目前用于診斷ARPKD的檢查主要包括彩超、CT和MRI等，有研究[4]表明超聲聲脈沖輻射力肝臟和脾臟彈性成像是檢測和量化ARPKD患兒肝纖維化和門靜脈高壓有用的非侵入性生物標(biāo)志物。CT檢測較超聲更為敏感且精準(zhǔn)，但由于價(jià)格昂貴且輻射較強(qiáng)，故應(yīng)用不甚廣泛。MRI敏感度強(qiáng)，無電離輻射，較CT更為清晰，在未來可能成為診療ARPKD的主要非侵入性影像診斷工具。相較于CT、MRI，彩超因其易用性、低成本，仍是目前最為廣泛應(yīng)用的檢查手段。該患者入院后查雙腎彩超提示：雙側(cè)腎臟顯著增大，腎包膜不規(guī)則，表面凸凹不平，有結(jié)節(jié)狀隆起，腎臟內(nèi)部結(jié)構(gòu)不清，無法分辨腎皮髓質(zhì)和腎竇的關(guān)系，未見正常腎實(shí)質(zhì)回聲，被大小不等的囊性結(jié)構(gòu)取代。且患者父母、兄弟姐妹無腎囊腫疾病史，根據(jù)Zerres等[12]提出的修改標(biāo)準(zhǔn)，可診斷為ARPKD。

ARPKD目前治療主要以緩解臨床癥狀為主，暫無有效方法延緩病情進(jìn)展。一般治療通過改善患者生活習(xí)慣以減少對肝腎功能的過度損害；并積極防治并發(fā)癥，如高血壓、泌尿系感染、電解質(zhì)紊亂、急性心肝腎等器官功能性損傷等，注意盡可能減少藥物使用不當(dāng)引起的肝腎功能損傷增加；早中期ARPKD患者可選擇外科手術(shù)，手術(shù)治療可明顯減輕患者臨床癥狀，但對腎功能改善不明顯；晚期患者須行腎臟替代療法，主要以血液透析為主，必要時(shí)可行腎臟移植術(shù)。對于合并多囊肝的患者，治療過程中應(yīng)注意對肝功能的監(jiān)測，目前多囊肝的治療以外科手術(shù)為主，主要術(shù)式包括肝動脈栓塞術(shù)、肝部分切除術(shù)、肝臟移植術(shù)等，可有效緩解患者臨床癥狀、改善患者生活質(zhì)量，但遠(yuǎn)期效果不理想[13]。

成年人ARPKD合并多囊肝病例在臨床上極為罕見，盡早確診、干預(yù)可在一定程度上提高患者生存率。目前尚無有效治療手段，主要以積極處理并發(fā)癥為主。近年來，隨著人們對ARPKD病理生理學(xué)認(rèn)識的不斷深入，相繼出現(xiàn)了許多針對分子基因遺傳學(xué)方面的治療研究，雖然目前暫時(shí)缺乏大數(shù)據(jù)觀察及強(qiáng)說服力的證據(jù)，但相信在不久的將來，人類在該病的治療上會有大的突破。