補腎活血法治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的Meta分析

陳泰弘 李榮

1．廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣東廣州510405

2．廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，廣東廣州510405

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(postmenopausal osteoporosis，PMOP)是和女性衰老相關(guān)的疾病，女性卵巢衰竭或雌激素缺乏，由此產(chǎn)生的骨量下降，骨代謝失去平衡，骨微結(jié)構(gòu)改變，導(dǎo)致骨礦物質(zhì)密度降低，臨床骨折發(fā)生率上升，并常隨之出現(xiàn)骨骼疼痛、變形等癥狀的代謝性疾病，嚴(yán)重影響絕經(jīng)后女性的健康和生活質(zhì)量［1］。目前，PMOP尚無特效療法，大多數(shù)的對癥治療方法并不能從根本上改善PMOP。中醫(yī)藥治療PMOP具有一定的特色與優(yōu)勢，為此，采用Meta分析方法系統(tǒng)評價補益肝腎方治療PMOP的臨床療效，分析補益肝腎方的治療優(yōu)勢，為臨床的實踐提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究類型為已發(fā)表的國內(nèi)外隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)，既涉及 PMOP 又涉及補益肝腎方的研究，語種為中文和英文，研究區(qū)域不限。

1.1.1 研究對象:①符合絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn);②絕經(jīng)時間1年以上;③年齡50～75歲;④中醫(yī)的診斷標(biāo)準(zhǔn)以《中醫(yī)病證診療標(biāo)準(zhǔn)》［32］中骨痿病中肝腎陰虛證的診斷治療標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)，主要癥狀是腰背痛、骨痛、烘熱汗出、少寐多夢;⑤臨床RCT。

1.1.2 干預(yù)措施試驗組:口服補益肝腎中藥復(fù)方(湯劑、丸劑、散劑、中成藥等);對照組:治療的方案沒有進行限定，可以是西藥或中成藥，容許兩組患者同時使用抗PMOP的基礎(chǔ)治療。

1.1.3 觀察指標(biāo):①臨床療效:以補益肝腎方治療后相應(yīng)指標(biāo)優(yōu)于治療前，顯示為顯效、有效或相關(guān)指標(biāo)恢復(fù)正常值為痊愈，顯效與痊愈數(shù)的總數(shù)合計為陽性結(jié)果;②視覺模擬疼痛(visual analogue score，VAS)評分;③骨代謝指標(biāo):包括腰椎骨密度(bone mineral density，BMD)、血清堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、血清鈣離子(calcium serum，SCa)、雌二醇(estradiol，E2)、血清骨鈣素(bone gla protein，BGP)。

1.1.4 排除標(biāo)準(zhǔn):①動物實驗;②非RCT;③試驗組干預(yù)措施不屬于補益肝腎方;④患者未確診為PMOP的研究;⑤PMOP以外的繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥和骨疾病;⑥進行過激素治療的患者;⑦病例報告、醫(yī)療經(jīng)驗、閱讀報告、復(fù)習(xí)文獻、會議摘要等。

1.2 檢索策略

計算機精確檢索數(shù)據(jù)庫包括CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫、VIP、Medline、PubMed、Web of Science，同時回顧性研究了補益肝腎方治療PMOP的文獻資料。中文檢索詞為補腎活血、補腎活血法、絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥、PMOP;英文檢索題名或關(guān)鍵詞:Chinese medicine compound、Postmenopausalosteoporosis、PMOP。通過OR、AND及NOT等連接詞建立邏輯檢索式。檢索時間截至2018年5月。

1.3 文獻篩選

對補益肝腎方治療PMOP的相關(guān)文獻進行初步檢索，對不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻進行篩除。對文獻摘要和全文進行閱讀，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)對文獻進行二次篩選，并決定是否納入本次研究。在文獻篩選和去重復(fù)之后，首先對文獻標(biāo)題和摘要進行閱讀，對于符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻進行全文的閱讀并確定是否將其納入。數(shù)據(jù)提取包括作者身份、出版時間、診斷標(biāo)準(zhǔn)、病例的數(shù)量、研究的設(shè)計類型和質(zhì)量評估關(guān)鍵因素、干預(yù)措施和方法、結(jié)局指標(biāo)、研究結(jié)果、治療持續(xù)時間和隨訪。

1.4 資料提取與質(zhì)量評價

首先，在篩選符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻后，對相關(guān)指標(biāo)進行分類并匯總，制作數(shù)據(jù)提取表。本研究采用的改良Jadad評分量表內(nèi)容包括:隨機序列的產(chǎn)生(0～2分)、隨機隱藏(0～2分)、是否使用盲法(0～2分)、是否有撤出與退出(0～1分)4個方面。累計總分為7分，0～3分歸為低質(zhì)量研究，4～7分歸為高質(zhì)量研究。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

Meta分析使用國際 Cochrane協(xié)作組提供的Rev Man 5.3統(tǒng)計軟件進行操作。無效或未恢復(fù)為陰性結(jié)果，有效研究樣本為陽性。二分類變量使用比值比(OR)及其95%置信區(qū)間(95%CI)表達(dá)。計數(shù)資料采取相對危險比(RR)及其95%CI作為療效分析統(tǒng)計量。計量資料采用均數(shù)差(MD)及其95%CI;卡方檢驗被用來分析研究結(jié)果數(shù)據(jù)間的異質(zhì)性，當(dāng)P＞0.05且I2＜57%時，認(rèn)為具有同質(zhì)性，應(yīng)用固定效應(yīng)模型。當(dāng)P≤0.05和/或I2≥57%時，首先分析異質(zhì)性的原因，盡可能使用亞組分析進行處理。Meta分析的檢驗水準(zhǔn)為P=0.05，并繪制漏斗圖。

2 結(jié)果

2.1 納入研究基本信息

初檢出1 033篇文獻，去除重復(fù)后排除392篇文獻;閱讀文題及摘要后，排除293篇文獻;剩余348篇文獻進一步閱讀全文，排除非隨機對照試驗、疾病診斷不明確，以及干預(yù)措施中無補益肝腎方329篇后，最終納入19個研究，包含期刊文獻 9篇［2－10］，學(xué)位論文 10 篇［11－20］，均為中文文獻，共計1 480例患者(試驗組764例，對照組716例)。其中17 項研究［2－11，13－16，18－20］佐以西藥，共涉及患者1 320例，年齡為50～70歲;余均為補益肝腎中藥復(fù)方治療PMOP。文獻檢索流程見圖1。

圖1 文獻檢索流程Fig．1 The flow chart of literature retrieval

2.2 納入研究的基本特征

納入研究的基本特征見表1。所有納入的19個研究，除 2項研究［10，14］為 3組設(shè)計，其余均為 2組，3組設(shè)計的研究治療組分別納入補益肝腎方組和補益肝腎方+西藥組。每組樣本量在25～70例波動，均為PMOP患者;診斷標(biāo)準(zhǔn)主要參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》和《中國人原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)》的各個版本?；颊叩钠骄挲g波動在50～75歲。對照組為西藥及非補益肝腎復(fù)方，治療組分別為補益肝腎方、補益肝腎方結(jié)合西藥;治療的療程波動在3～12個月;評價指標(biāo)有臨床療效、腰椎骨密度、疼痛積分、血清血鈣、雌二醇、血清骨鈣素、堿性磷酸酶等。

2.3 方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果

納入研究文獻的方法學(xué)質(zhì)量評估如圖2所示。①隨機方法:8項研究只提到隨機化，10項研究提到使用隨機數(shù)字表生成隨機序列，2項研究使用順序就診排序;②方案隱藏:除了3項提到使用不透光信封或計算機程序隱藏分配的研究之外，其余所有研究都沒有提到分配隱藏;③所有的研究都沒有提到盲法。經(jīng)Jadad量表評價，納入研究中有2項Jadad評分為5分，3項Jadad評分為4分，屬高質(zhì)量研究，其他均為1～2分歸于低質(zhì)量文獻。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 臨床療效:16項研究報道了臨床療效［4－5，7－20］，共 1218 例患者，各研究間差異無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P＞0.05，I2=18%)，采用固定效應(yīng)模型分析，詳見圖 3。結(jié)果顯示，OR=3.84，95%CI(2.81，5.23)，P＜0.01，提示補益肝腎方組在臨床療效方面療效可能優(yōu)于西藥組;其中單純補益肝腎方組與西藥組對比，結(jié)果顯示，OR=2.47，95%CI(1.35，4.50)，P=0.003，提示單純補益肝腎方組在臨床療效方面療效可能優(yōu)于西藥組。補益肝腎方配合西藥組與西藥組對比，結(jié)果顯示，OR=4.47，95%CI(3.09，6.44)，P＜0.01，提示補益肝腎方配合西藥組在臨床療效方面療效可能優(yōu)于西藥組。

2.4.2 疼痛視覺評分:共有 5 項研究［2，5，11，13，16］報道了疼痛視覺評分，共納入360例患者，各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P＜0.01，I2=97%)，采用隨機效應(yīng)模型分析，詳見圖4。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者疼痛視覺評分比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義［MD=－0.92，95%CI(－1.03，－0.82)，P＜0.01］，提示單純補益肝腎方組在減輕疼痛方面療效可能優(yōu)于西藥組。

2.4.3 腰椎骨密度:17 項研究［2－12，14－17，19－20］對腰椎骨密度進行了報道，共納入1358例患者，各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P＜0.01，I2=98%)，采用隨機效應(yīng)模型分析，詳見圖5。結(jié)果顯示，MD=0.12，95%CI(0.07，0.17)，P＜0.01，提示補益肝腎方組在腰椎骨密度方面療效可能優(yōu)于西藥組;其中單純補益肝腎方組與西藥組對比，結(jié)果顯示，MD=0.20，95%CI(－0.16，0.56)，P=0.28，提示補益肝腎方組在腰椎骨密度方面療效可能與西藥組相當(dāng)。補益肝腎方配合西藥組與西藥組對比，結(jié)果顯示，MD=0.10，95%CI(0.06，0.15)，P＜0.01，提示補益肝腎方配合西藥組在腰椎骨密度方面療效可能優(yōu)于西藥組。

表1 納入研究的基本特征Table 1 Basic characteristics of the involving cases

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險總結(jié)Fig．2 Summary of the bias risk in the study

圖3 納入研究的臨床療效Fig．3 Clinical efficacy in the study

圖4 納入研究的疼痛視覺評分Fig．4 Pain scores in the study

2.4.4 雌二醇水平:10 項研究［3，5－6，10，12－13，15－16，18，20］對雌二醇水平進行了報道，共納入788例患者，各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P＜0.01，I2=98%)，采用隨機效應(yīng)模型分析，詳見圖6。結(jié)果顯示，MD=7.20，95%CI(2.82，11.58)，P=0.001，提示補益肝腎方組在雌二醇水平方面療效可能優(yōu)于西藥組;其中單純補益肝腎方組與西藥組對比，結(jié)果顯示，MD=9.53，95%CI(－2.71，21.78)，P=0.13，提示補益肝腎方組在雌二醇水平方面療效可能與西藥組相當(dāng)。補益肝腎方配合西藥組與西藥組對比，結(jié)果顯示，MD=6.57，95%CI(1.92，11.23)，P=0.006，提示補益肝腎方配合西藥組在雌二醇水平方面療效可能優(yōu)于西藥組。

2.4.5 骨鈣素水平:5 項研究［6，8－10，12］對骨鈣素水平進行了報道，共納入555例患者，各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P＜0.01，I2=86%)，采用隨機效應(yīng)模型分析，詳見圖7。結(jié)果顯示，MD=1.86，95%CI(1.11，2.61)，P＜0.01，提示補益肝腎方組在骨鈣素水平方面療效可能優(yōu)于西藥組;其中單純補益肝腎方組與西藥組對比，結(jié)果顯示，MD=3.49，95%CI(2.04，4.93)，P＜0.01，提示補益肝腎方組在骨鈣素水平方面療效可能優(yōu)于西藥組。補益肝腎方配合西藥組與西藥組對比，結(jié)果顯示，MD=1.51，95%CI(0.77，2.24)，P＜0.01，提示補益肝腎方配合西藥組在骨鈣素水平方面療效可能優(yōu)于西藥組。

圖5 納入研究的腰椎BMDFig．5 Bone mineral density of the lumbar vertebrae in the study

圖6 納入研究的雌二醇Fig．6 The estradiol in the study

2.4.6 堿性磷酸酶水平:7 項研究［5，9，12－13，16，18－19］對堿性磷酸酶水平進行了報道，共納入561例患者，各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P＜0.01，I2=97%)，采用隨機效應(yīng)模型分析，詳見圖 8。結(jié)果顯示，MD=－7.78，95%CI(－17.00，1.43)，P=0.10，提示補益肝腎方組在堿性磷酸酶水平方面，療效可能與西藥組相當(dāng);其中單純補益肝腎方組與西藥組對比，結(jié)果顯示，MD=0.80，95%CI(－1.63，3.23)，P=0.52，提示補益肝腎方組在堿性磷酸酶水平方面，療效可能與西藥組相當(dāng)。補益肝腎方配合西藥組與西藥組對比，結(jié)果顯示，MD=－9.26，95%CI(－19.99，1.48)，P=0.09，提示補益肝腎方配合西藥組在堿性磷酸酶水平方面療效可能與西藥組相當(dāng)。

圖7 納入研究的骨鈣素Fig．7 Bone Gla protein in the study

圖8 納入研究的堿性磷酸酶Fig．8 Alkaline phosphatase in the study

圖9 納入研究的血清鈣Fig．9 Serum calcium in the study

2.4.7 血清鈣水平:共有 5 項研究［5，9，11，19－20］報道了血清鈣水平，共納入382例患者，各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.001，I2=78%)，采用隨機效應(yīng)模型分析，詳見圖9。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者血清鈣水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義［MD=0.07，95%CI(－0.05，0.19)，P=0.23］，提示單純補益肝腎方組在血清鈣水平方面療效可能與西藥組相當(dāng)。

2.4.8 發(fā)表偏倚分析:以 OR為橫坐標(biāo)，SE(log［OR］)為縱坐標(biāo)，對主要結(jié)局指標(biāo)臨床療效進行發(fā)表偏倚分析，詳見圖10。由圖10可知，文獻分布大致呈正錐形分布，左右分布對稱性稍有欠佳，提示有一定的發(fā)表偏倚。這可能與不同評分文獻數(shù)量分布及文獻質(zhì)量以低質(zhì)量文獻為主等因素有關(guān)。

圖10 納入研究發(fā)表偏倚漏斗圖Fig．10 Publication bias in the study

3 討論

PMOP病名在中醫(yī)古代文獻中沒有出現(xiàn)，可歸于中醫(yī)“骨痿”“骨痹”“骨枯”范疇。中醫(yī)認(rèn)為腎主骨生髓，髓能養(yǎng)骨，腎精的衰少是絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的根本。《素問解精微論》曰:“髓者骨之充也?！彼枘苁鼓I骼強壯、生長，因此，腎功能的健全關(guān)系骨的生長發(fā)育及修復(fù)?！端貑栶粽摗吩?“腎枯而髓減，發(fā)為骨痿。”腎虛是影響骨代謝失衡骨質(zhì)減少的關(guān)鍵，故采用補腎法防治骨痿［22］。中醫(yī)學(xué)理論亦認(rèn)為“肝主筋，主藏血”，肝的生理功能在體合筋，和骨相連，也被稱為“罷極之本”，關(guān)系到四肢的運動功能，絕經(jīng)后女性肝氣血虧虛，血不榮筋，故肢體動作較年輕時遲緩，難于持久站立。肝主藏血，血液充盛，筋骨得以充養(yǎng)。《醫(yī)宗必讀》曰:“乙癸同源，……，補腎即所以補肝;北方之水，……，瀉肝即所以瀉腎”，表明肝腎同補的重要性。生理上，肝腎同源，精血互化。病理上，肝腎同病，精血俱損。

目前，中醫(yī)藥復(fù)方治療PMOP取得了相應(yīng)的進展。同時具有作用范圍廣、安全性高、毒副作用低等優(yōu)點，具有良好的發(fā)展前景［23－24］。PMOP 的發(fā)病機制的關(guān)鍵在于腎中精氣衰少，它對機體的生、長、壯、老和繁殖能力都起到關(guān)鍵作用［25］。絕經(jīng)后女性機體腎氣日趨減少，筋骨失養(yǎng)，骨代謝紊亂，骨礦物丟失，同時老年女性的消化功能、鈣吸收功能和骨密度下降［26］。腎藏精，功能主骨生髓，肝主藏血，精血充沛能使得機體筋骨得到濡養(yǎng)。肝腎虧虛可致氣血不足，進而使得機體骨滋養(yǎng)減少，出現(xiàn)髓枯骨痿。因此，補益肝腎是治療PMOP的常用治療方法。

量化機體骨骼質(zhì)量的重要標(biāo)志之一是BMD，骨密度越高，骨質(zhì)強度越高，骨質(zhì)疏松程度越低，反之則越嚴(yán)重［27］;BGP可反映成骨細(xì)胞活性，為新形成成骨細(xì)胞活性衡量指標(biāo)，BGP增高，則說明有成骨細(xì)胞活性增強，有利于骨形成;ALP是成骨細(xì)胞(osteoblast，OB)分化的特異性指標(biāo)之一，可以反映OB的活躍狀況;E2是女性雌激素，能提高OB的ALP活性和BGP的生成，促進OB的骨形成;骨質(zhì)疏松癥患者血鈣含量下調(diào)會增強破骨細(xì)胞(osteoclast，OC)活性，使得骨吸收增多，導(dǎo)致機體骨吸收大于骨形成，進而導(dǎo)致 PMOP的產(chǎn)生［28－29］。

本研究結(jié)果表明，試驗組患者臨床療效、腰椎BMD、BGP水平、E2水平顯著高于對照組，VAS評分顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。對主要結(jié)局指標(biāo)進行亞組分析證實，補益肝腎方治療PMOP患者在提高腰椎BMD水平以及E2水平方面可能與西藥相當(dāng);在改善疼痛、提高BGP水平以及提高臨床療效等方面則優(yōu)于西藥和非補益肝腎方。而補益肝腎方結(jié)合西藥在提高臨床療效、緩解疼痛、增加腰椎BMD、提高BGP以及E2水平等方面，療效可能均優(yōu)于西藥，這提示補益肝腎方與西藥可能可以協(xié)同增效。

中醫(yī)藥治療PMOP的相關(guān)指南建議臨床療效評估應(yīng)包括骨痛評估、骨密度測定、骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)、骨折發(fā)生率記錄和生活質(zhì)量評估等，且定期的隨訪十分重要［30－32］。本研究納入的文獻缺乏評價患者生活質(zhì)量的指標(biāo)，相關(guān)骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)的一致性也較低，不能列入統(tǒng)計數(shù)據(jù)。同時，只有1項研究提到隨訪，忽略了對骨折風(fēng)險和骨折發(fā)生率的評估。因此，研究人員需要在未來的研究設(shè)計中慎重考慮。

綜上所述，補益肝腎方治療PMOP患者的治療效果或和西藥治療相近，同時和西藥有協(xié)同作用，然而受限于納入研究文獻的質(zhì)量和數(shù)量，將來的研究可進行更深層次的驗證，還應(yīng)該關(guān)注治療的安全性。