海洋生物活性物質(zhì)主要功能特性的研究現(xiàn)狀

黃利華　賈強(qiáng)　歐愛(ài)芬

摘 要：隨著人類對(duì)海洋的探究的不斷深入，海洋中蘊(yùn)藏著的多種對(duì)人類身體有益的功能性成分或生物活性物質(zhì)受到越來(lái)越多人的關(guān)注。海洋中的生物活性物質(zhì)來(lái)源廣泛、種類繁多，功能多樣，并且具有良好的生產(chǎn)及科學(xué)應(yīng)用價(jià)值，如今已成為全球研究的熱點(diǎn)。本文對(duì)海洋中不同生物活性物質(zhì)的功能進(jìn)行分析，并對(duì)其發(fā)展前景進(jìn)行展望。

關(guān)鍵詞：海洋;生物活性物質(zhì);功能

Abstract：With the deepening of humans exploration of the ocean， there are many kinds of functional components or bioactive substances in the ocean， which are beneficial to human body， attracting more and more peoples attention. The bioactive substances extracted from the ocean have become a hot topic of global research because of their wide sources， various types， diverse functions and good production and scientific application value. This paper analyzed the functions of different bioactive substances in the ocean， and its development prospects are prospected.

Key words：Ocean; Bioactive substances; Functions

中圖分類號(hào)：Q178.53

我國(guó)從20世紀(jì)60年代初開(kāi)始研究海洋生物活性物質(zhì)，至今已發(fā)現(xiàn)2 000多種具有生理及藥理作用的化合物。近幾年來(lái)，國(guó)內(nèi)海洋藥物研究獲得了很多成果，根據(jù)有關(guān)數(shù)據(jù)表明，截至2017年共發(fā)現(xiàn)具備藥物價(jià)值的生物700多種[1]，其中很多種具有抗病毒、抗腫瘤、免疫等作用，還有多種作用于神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)的生物活性物質(zhì)被有效分離出來(lái)，同時(shí)實(shí)現(xiàn)了提純處理，對(duì)具備較強(qiáng)作用和特殊功能的物質(zhì)進(jìn)行了人工改造、合成，以使其能為臨床所用，從海洋生物中提取的活性物質(zhì)類型較多，包括生物堿類、多肽類、聚醚類等物質(zhì)，其中具有較好研發(fā)潛力和市場(chǎng)應(yīng)用前景的是多肽類物質(zhì)[2]。

1 肽類毒素功能分析

海洋肽類毒素的相關(guān)研究也是目前生物研究的熱點(diǎn)，肽類毒素是一種具有攻擊性和防衛(wèi)性的武器，海洋肽類毒素種類較多，一般來(lái)說(shuō)，以神經(jīng)毒素為主，該毒素經(jīng)分離純化后可用于抗癌、抗菌，經(jīng)過(guò)提煉可用于治療心血管疾病以及神經(jīng)系統(tǒng)疾病等，可以說(shuō)將該物質(zhì)用于臨床藥物具有較好的應(yīng)用前景。肽類毒素具有較強(qiáng)的適應(yīng)性，且有效性是比較高的，劑量小效果好，其分子量較小，可以使用生物工程技術(shù)實(shí)現(xiàn)批量化生產(chǎn)，目前市場(chǎng)上已研發(fā)了40多種肽類毒素，其中以?？舅刈疃?。

1.1 海葵肽類毒素

?？麑儆谝环N腔腸動(dòng)物，廣泛分布于熱帶及溫帶海域中，在?？|手中有大量神經(jīng)毒素、細(xì)胞毒素，通常?？念惗舅胤肿虞^小，分子質(zhì)量低于5 000 k。具有較強(qiáng)的選擇性離子通道作用，對(duì)人體神經(jīng)系統(tǒng)和信息系統(tǒng)有較大影響，目前針對(duì)?？念惗舅氐南嚓P(guān)研究主要集中于鈉通道毒素，這種毒素能夠與鈉離子通道上的特異受體進(jìn)行結(jié)合。海葵毒素能夠增強(qiáng)人體心肌收縮能力，目前在臨床上可以用于治療心血管疾病，是一種具有較好治療潛力的海洋藥物。比如市場(chǎng)上銷售的黃?？麖?qiáng)心肽，該物質(zhì)具有十分明顯的強(qiáng)心作用。王維榮等在1996年從青島側(cè)花海葵多肽中，除了分離出兩種相對(duì)應(yīng)成分氨基青霉素酸、氯膽甾烷外，又發(fā)現(xiàn)了一種含量非常低但活性遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于ApB的成分，經(jīng)檢測(cè)后發(fā)現(xiàn)，這種含量極低的毒素主要作用于阻斷膽堿能神經(jīng)肌肉的接頭部位[3]，可以引起人體呼吸麻痹，最終導(dǎo)致死亡，經(jīng)過(guò)多年的蛋白質(zhì)一級(jí)結(jié)構(gòu)分析證明，海蛇毒素中不含心臟毒素，不是導(dǎo)致心臟驟停的主要原因。

1.2 芋螺毒素

芋螺是一種常見(jiàn)的軟體動(dòng)物，在捕食過(guò)程中會(huì)釋放神經(jīng)麻痹毒素，其構(gòu)成較為復(fù)雜，可用于多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療，是對(duì)生物具備一定選擇性的多肽毒素，多肽毒素之間可實(shí)現(xiàn)協(xié)同合作。已知芋螺毒素大多含有2對(duì)及以上的二硫鍵，由10～30種氨基酸殘基小分子肽組成，是目前發(fā)現(xiàn)的最小的神經(jīng)毒肽素。目前已分離鑒定出上百種芋螺毒素，根據(jù)其作用于神經(jīng)系統(tǒng)部位的不同共分為6種類型，芋螺毒素與銀環(huán)蛇毒素的結(jié)構(gòu)比較類似[4]，河豚毒素與芋螺毒素的結(jié)構(gòu)也比較類似，芋螺毒素專一作用于較為敏感的鈉通道，芋螺毒素在鈉離子通道活化方面起著重要作用，新發(fā)現(xiàn)證明芋螺毒素使動(dòng)物致死主要是由于該物質(zhì)可使動(dòng)物心跳、呼吸停止，進(jìn)一步說(shuō)明該物質(zhì)的最大毒性是阻斷神經(jīng)與肌肉之間的信息傳遞[5]。

1.3 海蛇毒素

棲居于我國(guó)沿海的大部分海蛇是毒蛇，這些海蛇的毒性要比陸地海蛇強(qiáng)很多。多肽毒素是蛇毒的主要成分，海蛇毒中的多肽毒素與眼鏡蛇的毒素結(jié)構(gòu)相似，均是一種突觸后神經(jīng)毒素。就海蛇毒素的作用來(lái)說(shuō)，有的可引起動(dòng)物呼吸困難、抽搐，甚至是死亡。有的對(duì)紅細(xì)胞有溶解作用，并能保護(hù)心臟。

2 其他直鏈肽類活性物質(zhì)功能分析

2.1 海藻凝集素

凝集素可選擇、專一性識(shí)別并結(jié)合特定糖鏈結(jié)構(gòu)，具有多種生物活性，進(jìn)而能夠?qū)?xì)胞實(shí)現(xiàn)凝集效果，目前凝集素可應(yīng)用于生物研究和臨床研究，相比陸地凝集素來(lái)說(shuō)，海藻凝集素有其特異之處，具有分子量低、多數(shù)以單體形式出現(xiàn)等特點(diǎn)。海藻凝集素具有多種生物活性，幾乎所有的海藻凝集素能夠激活人體淋巴細(xì)胞，海藻凝集素在濃度低的情況下，能夠?qū)ρ“宓哪鸬揭种谱饔?。另外?種同族凝集素在體外能夠抑制白細(xì)胞及乳腺癌細(xì)胞的增殖，可作為抗癌的臨床藥物。

2.2 藻膽蛋白

海藻蛋白主要存在于藍(lán)藻、紅藻等一些藻類植物中，其功能主要是通過(guò)光合作用為其提供捕光色素復(fù)合體。藻膽蛋白還有食用開(kāi)發(fā)價(jià)值，根據(jù)目前的研究發(fā)現(xiàn)，藻膽蛋白具有一定的藥用價(jià)值。藻膽蛋白主要有4大類，即藻紅蛋白、藻紅藍(lán)蛋白、藻藍(lán)蛋白與別藻藍(lán)蛋白。其中藻藍(lán)蛋白經(jīng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)可作為光敏劑用于激光治癌。有專家曾用藻藍(lán)蛋白培育骨髓癌細(xì)胞，然后經(jīng)激光輻射后，發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞的存活率僅有15%[6]。后經(jīng)多次試驗(yàn)證實(shí)，藻藍(lán)蛋白不僅具有良好的光敏作用和抑制癌細(xì)胞作用，且其無(wú)毒副作用，是較為理想的光敏劑。藻藍(lán)蛋白除能有效提高人體免疫力和具有抗癌作用外，還可刺激造血干細(xì)胞，對(duì)人體骨髓的造血有一定的刺激作用，應(yīng)用非常廣闊。

2.3 麝香蛸素

麝香蛸素是從頭足綱八腕目動(dòng)物的唾液中提取出的一種生物活性肽。麝香蛸素的肽類是目前已知最有效的降壓物質(zhì)，目前已能夠?qū)崿F(xiàn)體外合成，其8肽、10肽衍生毒素相比麝香毒素來(lái)說(shuō)降壓效果更好，低濃度毒素能夠促進(jìn)豚鼠支氣管以及兔子宮平滑肌的收縮，可以說(shuō)麝香蛸素的催產(chǎn)作用甚至比催產(chǎn)素的作用強(qiáng)很多。麝香蛸素對(duì)于外周血管的舒張和冠動(dòng)脈血流的增加有非常強(qiáng)烈的作用，在外周血管疾病治療過(guò)程中能夠增加患者血流量，降低血管阻力[6]。

2.4 鯊魚(yú)軟骨血管形成抑制因子

鯊魚(yú)是自然界中患惡性腫瘤概率極低的動(dòng)物之一，屬于脊椎動(dòng)物門軟骨魚(yú)綱，對(duì)于癌細(xì)胞具有較強(qiáng)的免疫力。這是由于在鯊魚(yú)骨骼中缺乏軟骨組織，腫瘤主要依靠血管形成。鯊魚(yú)軟骨中含有一種血管生成抑制因子，它不但能夠抑制心血管的形成，還能抑制哺乳動(dòng)物中膠原酶的合成，抑制血管中內(nèi)基底膜蛋白酶的溶解，鯊魚(yú)軟骨形成因子是一種多肽類物質(zhì)。很多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，它能耐抑制小鼠肺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，當(dāng)劑量達(dá)5.0 mg·（kg·d）-1時(shí)，抑瘤率為87%左右。鯊魚(yú)軟骨合成的抑制因子具有較強(qiáng)的抗腫瘤特性，對(duì)于肝癌、肺癌、乳腺腫瘤與骨癌等實(shí)體瘤有很好的治療作用，另外其還可治療其他血管性疾病，如牛皮癬等[7]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前已有24種以上的血管抑制因子被引入臨床試驗(yàn)中，為了進(jìn)一步開(kāi)發(fā)鯊魚(yú)軟骨血管中的抑制因子，提高抗癌能力，已通過(guò)化學(xué)方法進(jìn)行基因修飾，增強(qiáng)其抗癌效果，也可通過(guò)基因工程技術(shù)來(lái)批量生產(chǎn)[6]。

2.5 降鈣素

降鈣素主要存在于哺乳動(dòng)物的甲狀腺濾泡旁細(xì)胞中和魚(yú)類后鰓體組織中，是由32個(gè)氨基酸所組成的直鏈多肽類激素。從蛙魚(yú)中提取的鮭降鈣素要比人降鈣素高3倍以上。蛙魚(yú)會(huì)產(chǎn)生脯氨酰胺，這對(duì)于物生性影響是比較大的，如果去除全部脯氨酰胺，則其會(huì)失去活性，在降鈣素中鮭鈣素的半衰期高于其他降鈣素的半衰期，其不易被溶解。降鈣素不僅具有降低血中鈣、磷的作用，還可對(duì)其進(jìn)行調(diào)節(jié)，同時(shí)也能對(duì)骨骼起保護(hù)作用，可確保骨骼中鈣與磷的大量?jī)?chǔ)存[8]。目前，鰻降素已應(yīng)用于臨床中，主治高鈣血癥和骨科各種疾病。如變形性骨炎、老年骨質(zhì)疏松癥等。

3 環(huán)肽功能分析

3.1 海兔毒素

目前已分離出的海兔毒素有15種以上，均為環(huán)肽類化合物，截尾海兔屬于無(wú)楯目的海洋腹足類軟體動(dòng)物，截尾海兔中提取的化合物具有強(qiáng)烈的抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)的功效。其中Dolasl stinks-10已進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)Ⅱ階段，其是一種四肽物質(zhì)，含有3種氨基酸，能夠顯著抑制腫瘤的聚合作用，也是目前具有高效作用的蛋白類物質(zhì)，通過(guò)體外進(jìn)行抗腫瘤篩選，發(fā)現(xiàn)其中的化合物對(duì)前列腺癌有良好的治療效果。近期還發(fā)現(xiàn)Ddastatin-10在抗真菌活性方面具有強(qiáng)烈的作用。截尾海兔Ddastatin-3中，除具有常見(jiàn)的幾種氨基酸外，含有兩種新型抗癌活性較強(qiáng)的氨基酸，即噻唑氨基酸和谷酰胺。這兩種新的氨基酸的出現(xiàn)，對(duì)臨床上從噻唑氨基酸發(fā)展抗腫瘤試劑有一定的幫助[9]。

3.2 膜海鞘素

海鞘又稱被囊動(dòng)物，屬于脊索動(dòng)物門的尾索動(dòng)物亞門。近年來(lái)，研究人員在海鞘代謝物中發(fā)現(xiàn)了多種活性奇特、結(jié)構(gòu)較新穎的化合物，引起了藥物學(xué)家們的高度重視，也成為海洋天然化學(xué)研究的熱點(diǎn)。從海鞘中分離出來(lái)的環(huán)肽，大部分具有抗腫瘤活性作用。有學(xué)者從加勒比海海鞘中首次分離并測(cè)定出DideminsA、B、C的結(jié)構(gòu)為環(huán)狀縮肽，組成部分包括肽鍵部分和非肽鍵鏈，它們能夠抑制RNA和DNA病毒的增殖[10]。并且對(duì)白血病細(xì)胞有非常強(qiáng)烈的細(xì)胞毒作用。經(jīng)動(dòng)物試驗(yàn)表明，膜海鞘素B是一種環(huán)境物質(zhì)，首批進(jìn)入實(shí)驗(yàn)的海洋抗腫瘤化合物，目前已經(jīng)進(jìn)入了第二階段[11]。經(jīng)藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，膜海鞘素對(duì)于治療淋巴瘤和神經(jīng)膠質(zhì)瘤療效顯著，但對(duì)肝臟的毒性較大，經(jīng)研究證實(shí)，去氫后的Didemtnin B毒性較小，此外，又從同一種海鞘中分離出不同的3種環(huán)肽，均對(duì)白細(xì)胞有較強(qiáng)的細(xì)胞毒作用[12]。而且分離出的另一種環(huán)肽Aplidine的抗腫瘤活性較強(qiáng)，但對(duì)心臟的毒性較低。除此之外，從其他海鞘中分離出的含有噻唑環(huán)、惡唑啉等的8種環(huán)狀肽，具有強(qiáng)烈的細(xì)胞毒性[13]。據(jù)報(bào)道，目前已經(jīng)有20種環(huán)肽類物質(zhì)得到了結(jié)構(gòu)鑒定，均呈現(xiàn)不同的抗病毒和抗腫瘤效果，其機(jī)理主要是抑制DNA和蛋白質(zhì)合成，進(jìn)而為臨床抗藥物的開(kāi)發(fā)提供

思路[14]。

4 小結(jié)

總上所述，海洋生物屬于活性物質(zhì)，其生物活性與其他結(jié)構(gòu)類似的物質(zhì)相比，通常效果最強(qiáng)，效力結(jié)構(gòu)最佳，是歷經(jīng)了數(shù)億年的自然篩選進(jìn)化而來(lái)的，能夠?yàn)槿藗兲峁┖Y選藥物合成的導(dǎo)向。近年來(lái)隨著海洋開(kāi)發(fā)步伐的加快，已利用海洋藥物基因工程從生物海洋中克隆出了多個(gè)具有開(kāi)發(fā)價(jià)值的海洋藥物基因，總之，我國(guó)應(yīng)加快開(kāi)發(fā)海洋多肽化合物的步伐，使之更加商業(yè)化，而且以其獨(dú)特的藥效造福于人類。

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