抗偏頭痛藥物佐米曲普坦相關(guān)雜質(zhì)的合成

張?zhí)燔?，郭大鵬， 高軍龍

(1.江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司醫(yī)藥研究院，江蘇 連云港 222047；2.浙江先鋒科技股份有限公司，浙江 臨海 317021)

佐米曲普坦(Zolmitriptan)化學(xué)名稱(chēng)為(S)-4-[3-[2-(二甲胺基)乙基]-1H-吲哚-5-基-甲基]-2-噁唑烷酮，是高選擇性的5-HT1B/1D受體激動(dòng)劑，用于治療偏頭痛，不僅能夠迅速的緩解頭痛，還能緩解畏光、懼聲、惡心等并發(fā)癥[1]。它最初由德國(guó)Glaxo-Wellcome 公司開(kāi)發(fā)，后由Zeneca 公司于1997年3月首次獲得批準(zhǔn)進(jìn)入英國(guó)，目前，佐米曲普坦已經(jīng)成為國(guó)際上治療偏頭痛的常用藥物之一[2]。

因藥物中的大多數(shù)雜質(zhì)具有潛在的毒性和生物活性，會(huì)影響藥物的安全性和有效性，因此雜質(zhì)合成及控制是化學(xué)藥品質(zhì)量控制的一項(xiàng)重要內(nèi)容[3-4]。目前，佐米曲普坦已在我國(guó)上市，屬于藥品注冊(cè)分類(lèi)中的4類(lèi)仿制藥，但兩個(gè)雜質(zhì)的合成未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道。

為了滿(mǎn)足佐米曲普坦的研發(fā)及生產(chǎn)質(zhì)量控制需求，同時(shí)依據(jù)國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)(ICH)的雜質(zhì)限度指導(dǎo)原則要求，我們?cè)诮Y(jié)合佐米曲普坦合成工藝和文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上[5-7]，以佐米曲普坦成品為原料，均通過(guò)一步反應(yīng)得到相應(yīng)的雜質(zhì)。其中，雜質(zhì)B為堿降解雜質(zhì)，雜質(zhì)E為氧化雜質(zhì)。具體的合成路線(xiàn)見(jiàn)Scheme 1和Scheme 2。

Scheme 1

Scheme 2

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 主要儀器與試劑

WRS-1B 型熔點(diǎn)儀；Bruker AV III 400MHz NMR核磁共振儀(以DMSO為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo))；Agilent 6110 Quadruplie液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀；Thermo Nicolet iS10 FT-IR紅外光譜儀；Elementar Vario EL III型元素分析儀。

甲醇，氫氧化鉀，雙氧水(28-30%)，乙酸乙酯和無(wú)水硫酸鈉均為分析純，國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；佐米曲普坦為工業(yè)級(jí)，上海凌凱醫(yī)藥科技有限公司。

1.2 實(shí)驗(yàn)過(guò)程

1.2.1 (S)-2-氨基-3-{3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基}丙-1-醇(雜質(zhì)B)的合成

向裝有磁力攪拌器的100 mL 三頸燒瓶中加入4.0g(139.2 mmol)佐米曲普坦，然后加入40 ml 甲醇作為溶劑，攪拌下，向體系中加入20 mL KOH溶液(3.0 mol/L)。加熱至回流反應(yīng)3 h，TLC檢測(cè)(V二氯甲烷：V甲醇=5:1)反應(yīng)完全。向反應(yīng)體系中加入20 mL 水，并加入NaCl使其飽和，用乙酸乙酯50ml×3萃取，分液。有機(jī)相無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，減壓除去乙酸乙酯，得粗品。然后將粗品加入到90 mL乙酸乙酯中,加熱至回流溶解，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。過(guò)濾，干燥得白色固體(雜質(zhì)B)，純度98.5%(HPLC)，收率79.3%。(文獻(xiàn)收率83.0%[8]),mp 156～158 ℃；1H NMR (DMSO-d6，400 MHz):δ:10.63 (s,1H,NH),7. 22-7.26 (t,J =12.8 Hz,2H,ArH),7.06-7.10 (d,J =4.0 Hz,1H,CH),6.84-6.86 (q,J =3.2 Hz,1H,),3.12-3.30 (m,6H,CH2，OH),2.70～2.91(m,4H,CH2,CH),2.42～2.52(m,2H,CH),2.22 (s,6H,CH3);MS. (m / z):262.02 [M +H]]+。

1.2. 2 (S)-N,N-二甲基-氧化-2-[5-(2-噁唑烷-4-基)甲基)-1H-吲哚-3-基)二乙胺基](雜質(zhì)E)的合成

將5.0g (17.4 mmol)佐米曲普坦 ,和 40 mL甲醇加入到100 mL三頸瓶中，攪拌溶解.然后加入20 mL雙氧水，20～30℃反應(yīng)16 h,TLC檢測(cè)(V甲醇：V二氯甲烷=1∶5,產(chǎn)物Rf=0.3)反應(yīng)完全。升溫至55～60℃，攪拌4h，將剩余的雙氧水分解。將反應(yīng)體系降溫至30℃，過(guò)濾，真空干燥，得白色固體3.5g，收率70.1%，純度98.5%(HPLC)；IR ν : 3500 (NH),3228(CH),2869(CH2),1728 (C=O),1482(C=C),1401(C-N),878(ArH) cm-1;1H NMR (DMSO-d6,400 MHz)δ: 7.51 (d,J =8.0 Hz，1H,11-H),7.301(d,J=8.4 Hz， 1H,9-H),7.13(s, 1H,6-H),6.99(dd,J=2.4,9.2,1H,8-H),4.31-4.36(m,1H,15-H),4.16-4.21(m,2H,14和15-H),3.47-3.61(m,2H,4-H),3.30-3.31(m,2H,3-H)， 3.24(s,3H,2-H)，3.21(s,3H,1-H)，2.93(t,2H,13-H),13CNMR δ:162.34(16C),137.32(7C),128.70(12C),127.45(10C),124.49(6C),124.33(8C),119.92(11C),112.59(9C),110.69(5C),71.46(4C),70.48(15'C),58.69(2C),58.34(1C),55.19(14C),41.82(13C),20.51(3C); MS. (m / z): 447.63 [M +H]+；Anal.calcd for C35H26Cl2N6O7:C 63.35,H 6.98,N 13.85; found C 63.55,H 6.74,N 13.97。

2 結(jié)果與討論

2.1 表征

通過(guò)雜質(zhì)B和雜質(zhì)E的核磁，質(zhì)譜和元素分析的結(jié)果可知：

(1)通過(guò)雜質(zhì)B的1H-NMR譜，得到了10種質(zhì)子峰，對(duì)應(yīng)于23個(gè)質(zhì)子，重水交換后有4個(gè)質(zhì)子消失，這與化合物1結(jié)構(gòu)中氫質(zhì)子的個(gè)數(shù)種類(lèi)相符。

通過(guò)雜質(zhì)E的的1H-NMR譜，給出11種質(zhì)子峰，對(duì)應(yīng)于19個(gè)質(zhì)子與佐米曲普坦雜質(zhì)E結(jié)構(gòu)中不活潑氫質(zhì)子的個(gè)數(shù)相符，同時(shí)樣品13CNMR譜給出了16個(gè)碳峰，與佐米曲普坦雜質(zhì)E分子中所含碳原子種數(shù)相符。

(2)在樣品的電噴霧陽(yáng)離子模式一級(jí)質(zhì)譜中，經(jīng)分析，質(zhì)荷比為447.63的峰是化合物E(M = 396.23)分子結(jié)合一個(gè)氫離子形成準(zhǔn)分子離子峰。

(3)按照的分子式C16H21N3O3計(jì)算，C、H和N元素分析的測(cè)試結(jié)果顯示樣品的組成與理論值相符。

因此，可以確認(rèn)，所得雜質(zhì)B和E結(jié)構(gòu)正確。

2.2 討論

根據(jù)佐米曲普坦合成路線(xiàn)[5-7](見(jiàn)Scheme 3)，雜質(zhì)B產(chǎn)生原因有以下兩個(gè)：(1)在開(kāi)發(fā)佐米曲普坦工藝過(guò)程中，中間體3未完全轉(zhuǎn)化成中間體4而參與后續(xù)反應(yīng)，生產(chǎn)雜質(zhì)B帶到成品中。(2)由于強(qiáng)酸或強(qiáng)堿的使用，導(dǎo)致佐米曲普坦結(jié)構(gòu)中噁唑烷開(kāi)環(huán)，生成雜質(zhì)B。兩種情況均為工藝雜質(zhì)。為降解雜質(zhì)。

Scheme 3

雜質(zhì)E是產(chǎn)生原因?yàn)樽裘浊仗乖诜胖眠^(guò)程中由于暴露在空氣中被氧化而生成的氧化雜質(zhì)。雜質(zhì)E產(chǎn)生成的原因(見(jiàn)Scheme 4)。

Scheme 4

3 結(jié)論

本文首次報(bào)道了佐米曲普坦工藝雜質(zhì)B和降解雜質(zhì)E的合成方法，同時(shí)，結(jié)合佐米曲普坦合成工藝，對(duì)兩個(gè)雜質(zhì)產(chǎn)生的原因進(jìn)行了分析研究。

總之，合成雜質(zhì)的操作簡(jiǎn)單，收率高，純度好。雜質(zhì)B和E的合成，可為滿(mǎn)足佐米曲普坦質(zhì)量控制提供對(duì)照品，同時(shí)對(duì)佐米曲普坦的生產(chǎn)工藝的改進(jìn)以及今后的工業(yè)化生產(chǎn)，具有一定的指導(dǎo)意義。