時(shí)丕陽(山東睿鷹制藥集團(tuán)有限公司，山東 菏澤 274000)

關(guān)鍵字：原料藥；化學(xué)制藥；自動(dòng)化系統(tǒng)實(shí)施；風(fēng)險(xiǎn)管控；BATCH；MES；DCS/PLC；GAMP5；計(jì)算機(jī)系統(tǒng)驗(yàn)證

1 當(dāng)前制藥行業(yè)及行業(yè)自動(dòng)化狀況

醫(yī)藥行業(yè)是按國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)劃分的15 類國(guó)際化產(chǎn)業(yè)之一，被稱為“永不衰落的朝陽產(chǎn)業(yè)”，同時(shí)全球人口老齡化所導(dǎo)致的藥物需求量增加又提供了一片新的醫(yī)藥市場(chǎng)，在未來市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)中生存下去并且搶占更多市場(chǎng)，是所有制藥企業(yè)都需嚴(yán)肅對(duì)待的現(xiàn)實(shí)問題。

從2010 年開始近幾年醫(yī)藥行業(yè)自動(dòng)化有了長(zhǎng)足的進(jìn)步，除國(guó)家大環(huán)境優(yōu)化帶來的影響之外，還有新版GMP 實(shí)施對(duì)于原有醫(yī)藥行業(yè)市場(chǎng)的洗牌作用，保留下來的企業(yè)均有相對(duì)較強(qiáng)的競(jìng)爭(zhēng)實(shí)力，老舊車間相繼淘汰，新車間新項(xiàng)目逐步增加。所上新車間新項(xiàng)目均有較高程度自動(dòng)化，原有老舊車間也籍新版GMP 的實(shí)施進(jìn)行了自動(dòng)化改造。

鑒于老舊車間改造具有一定的實(shí)施局限性，本文通過對(duì)整體新項(xiàng)目的實(shí)施和風(fēng)險(xiǎn)管控過程進(jìn)行總體論述，對(duì)舊項(xiàng)目改造亦有借鑒意義。

2 自動(dòng)化系統(tǒng)實(shí)施理論層指南

2.1 GAMP5的頂層指南作用

不僅是有明確GMP 要求的純化、成鹽、酯化、無菌處理車間，還包括沒有明確有GMP 監(jiān)管的制藥車間上游的發(fā)酵、合成車間，GAMP5 都可以作為十分重要的工具用于整個(gè)自動(dòng)化的生命周期管理中。

GAMP 是《Good Automation Manufactory Practice》的 英文縮寫，由國(guó)際藥物工程協(xié)會(huì)(ISPE)組織專家編寫，是醫(yī)藥自動(dòng)化、信息化建設(shè)重要的合規(guī)性指南。該指南目的在于確保計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)能滿足2 個(gè)符合和3 個(gè)最終目標(biāo)的要求，即：符合GxP 法規(guī)(合規(guī)性)、符合預(yù)定用途；保證患者安全、保證產(chǎn)品質(zhì)量保證數(shù)據(jù)完整。

2008 年2 月，出版了重大更新后的第五版，名稱改為《A Risk-Base Approach Compliant GxP Computerized Systems 》，簡(jiǎn)稱GAMP5。更新把以自動(dòng)化系統(tǒng)為重點(diǎn)擴(kuò)大到整個(gè)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)，并強(qiáng)調(diào)基于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理和可增減生命周期的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證方法的靈活性和效率，更新同時(shí)強(qiáng)調(diào)發(fā)揮供應(yīng)商在系統(tǒng)整個(gè)生命周期過程中的作用以及確保計(jì)算機(jī)系統(tǒng)合規(guī)性的有效性和持續(xù)性

雖然GAMP 提供了一些方法上的參考和模板，但是面對(duì)各種類型的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)，仍需認(rèn)真研究被驗(yàn)證對(duì)象及其應(yīng)用過程，并根據(jù)不同的系統(tǒng)特點(diǎn)和要求建立科學(xué)、合理、可操作的驗(yàn)證模式。

2.2 常用的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證架構(gòu)和文件系統(tǒng)

圖1 為一個(gè)相對(duì)復(fù)雜的V 模型，基本完整表達(dá)了大中型系統(tǒng)、中高等復(fù)雜度的系統(tǒng)所需的系統(tǒng)文件結(jié)構(gòu)。

V 模型規(guī)定總的驗(yàn)證性原則、方法和具體活動(dòng)，對(duì)整個(gè)系統(tǒng)生命周期都采取了適當(dāng)?shù)牟僮骺刂拼胧Ｗ鳛轫?xiàng)目管理的自控管理人員和工藝管理人員必須對(duì)該模型有清晰深刻的認(rèn)識(shí)，只有足夠的理解才能制定出合理的計(jì)劃和規(guī)范，進(jìn)而保證成功的實(shí)施。

圖1 V模型

另有一些附屬文件在模型中未列出，如I/O 清單、部件清單、儀表閥門清單、報(bào)警清單、工藝數(shù)據(jù)清單、系統(tǒng)結(jié)構(gòu)圖、電路圖、控制柜箱圖紙、電纜清單、文件清單、操作手冊(cè)等等，都屬于系統(tǒng)文件的附屬文件，會(huì)在多個(gè)V 模型文件中進(jìn)行引用。上述文件和模型中的文件共同構(gòu)成了文件系統(tǒng)，文件系統(tǒng)的逐步實(shí)施的同時(shí)也是項(xiàng)目過程管理舉措逐步落實(shí)的過程。

3 自動(dòng)化系統(tǒng)實(shí)施涉及技術(shù)大項(xiàng)管控

3.1 ERP/MES/BATCH/DCS(PLC)關(guān)系梳理

作為自動(dòng)化管控/工藝管控人員必須對(duì)標(biāo)題涉及系統(tǒng)的實(shí)施范圍有清醒的認(rèn)識(shí)，明確自我角色認(rèn)知，附簡(jiǎn)圖以方便理解。

雖然標(biāo)題和附圖都針對(duì)的ERP，但是實(shí)際上還存在一些其他與ERP 或者M(jìn)ES 并行的許多系統(tǒng)需要和MES 系統(tǒng)對(duì)接，如：LIMS、WMS、QMS、APS 等。

系統(tǒng)實(shí)施過程中，不同模塊單元管控的總體原則為：專業(yè)層內(nèi)交由對(duì)口主管部門負(fù)責(zé)，跨系統(tǒng)通訊以高層級(jí)要求為主導(dǎo)，也就是：電氣自控人員和工藝管理人員只需要負(fù)責(zé)到MES層，對(duì)于ERP 層不得作具體實(shí)施管理；同樣IT 人員不需要繼管理下沉到MES 層，更不用說下面的BATCH 和DCS 了，但是IT人員應(yīng)當(dāng)在QA 介入下對(duì)系統(tǒng)之間的數(shù)據(jù)對(duì)接作管控。

對(duì)于MES 和BATCH 實(shí)施過程，從應(yīng)用部門上MES 的使用和管理屬于生產(chǎn)管理部門，但是MES 和BATCH/DCS 之間的數(shù)據(jù)管理互動(dòng)太多，該過程必須借助于電氣自控人員共同實(shí)施，正如工藝管理/生產(chǎn)管理人員在BATCH/DCS 的實(shí)施中也很重要一樣。

3.2 MES/BATCH/DCS(PLC)數(shù)據(jù)交互管控

該模型描述重點(diǎn)在于MES 和BATCH/DCS 之間的數(shù)據(jù)交互和管控，圖2 比較簡(jiǎn)單，但是實(shí)際過程和數(shù)據(jù)量很大，圖3 為BATCH 用到的S88 模型，該模型理念不僅用于單元級(jí)(UNIT)與PHASE 編程過程，對(duì)于自定義獨(dú)立運(yùn)行程序塊編寫也有借鑒意義。

圖2 數(shù)據(jù)交互和管控示意圖

圖3 S88模型

該架構(gòu)對(duì)生產(chǎn)、編程帶來的實(shí)際意義比其對(duì)S88 的符合性更為重要。作為制藥/化工自控管理人員必須理解該架構(gòu)在系統(tǒng)應(yīng)用的重要性。

4 自動(dòng)化系統(tǒng)實(shí)施涉及小項(xiàng)與風(fēng)險(xiǎn)管控

4.1 供應(yīng)商管控

對(duì)于超大項(xiàng)目，應(yīng)盡可能的避免一家供應(yīng)商完全總包的形式，以防后期項(xiàng)目擴(kuò)展被動(dòng)以及過程中的可變更性局限；但是分包也應(yīng)當(dāng)注意不要出現(xiàn)工程面切割不合理的情況，不合理的切割將可能導(dǎo)致項(xiàng)目實(shí)施過程中的推諉扯皮以及后期項(xiàng)目融合困難；合理的切割帶來良性競(jìng)爭(zhēng)和最優(yōu)投資，不合理的切割將出現(xiàn)一個(gè)割裂的系統(tǒng)并由于對(duì)比的存在，必將出現(xiàn)“劣質(zhì)”供應(yīng)商。

合同中商務(wù)和技術(shù)條款必須在適當(dāng)?shù)臈l款作開口管理，作為大型工程，變更必不可少，甚至?xí)休^大變更；完全的閉口合同將會(huì)對(duì)后期實(shí)施以及決算造成困難，合理的開口對(duì)于最終落地、工程結(jié)算、審計(jì)有極大的益處。該開口的設(shè)計(jì)對(duì)項(xiàng)目管理人員的技術(shù)水平和商務(wù)智慧都是考驗(yàn)。

對(duì)于大系統(tǒng)建設(shè)，由于涉及供應(yīng)商較多，必須明確主次關(guān)系，并發(fā)揮好技術(shù)主管的統(tǒng)籌能力，一般情況下采用上層軟件對(duì)下層軟件提要求的方式進(jìn)行，如：MES 對(duì)BATCH 提交互要求，BATCH 對(duì)DCS/PLC 提技術(shù)要求，自控總包對(duì)分體成套設(shè)備提自控要求，自控總包對(duì)安裝公司提自控要求等等，作為甲方人員必須要有較好的技術(shù)基礎(chǔ)，借助設(shè)計(jì)院技術(shù)力量進(jìn)而利用好各級(jí)供應(yīng)商，以此保證項(xiàng)目順利實(shí)施。

4.2 人員體系建設(shè)

項(xiàng)目準(zhǔn)備階段和實(shí)施前期對(duì)于人員的要求主要集中在自控技術(shù)人員、工藝技術(shù)人員兩部分，要求相應(yīng)人員有較高的技術(shù)基礎(chǔ)和新技術(shù)的吸收能力。MES/BATCH 的實(shí)施對(duì)自控技術(shù)人員和工藝技術(shù)人員都提出了新的挑戰(zhàn)；而MES 和BATCH 的數(shù)據(jù)交互既要保證契合度也要保證靈活性，在這個(gè)問題的斟酌上需要自控技術(shù)人員有較高的技術(shù)水平和工藝認(rèn)知能力。

4.3 軟件平臺(tái)選擇

在過程控制行業(yè)中，系統(tǒng)軟件在整個(gè)工程中的占比很小，一般在15%以內(nèi)(10%以下居多)，所以對(duì)于軟件平臺(tái)應(yīng)當(dāng)盡可能的選用行業(yè)優(yōu)質(zhì)的供應(yīng)商，中小品牌在前期減少的投資相比于后來的隱形投資微乎其微，不可貪圖前期的價(jià)格優(yōu)勢(shì)選擇非主流系統(tǒng)。大品牌系統(tǒng)除了穩(wěn)定、人力資源易于獲取、價(jià)格透明以外，一般都有完整的上下游軟件系統(tǒng)，宜于搭建完整性好、契合度高的軟件體系，不建議MES 系統(tǒng)和BATCH 系統(tǒng)采用兩個(gè)平臺(tái)建設(shè)，也不建議單體成套設(shè)備出現(xiàn)兩個(gè)以上自控品牌與系列。

5 結(jié)語

本文根據(jù)MES/BATCH 的項(xiàng)目實(shí)施經(jīng)歷以及多年的跨部門工作經(jīng)驗(yàn)做簡(jiǎn)要匯總，通過對(duì)整體新項(xiàng)目的實(shí)施和風(fēng)險(xiǎn)管控過程進(jìn)行總體論述，對(duì)舊項(xiàng)目改造亦有借鑒意義，以利于藥企對(duì)大型自動(dòng)控化系統(tǒng)的實(shí)施管控。