2-(溴甲基)-3-取代丙烯酸酯的合成及生物活性研究

廖 橋，楊桂秋

(沈陽化工大學(xué) 制藥與生物工程學(xué)院， 遼寧 沈陽 110142)

Baylis-Hillman反應(yīng)以其溫和的反應(yīng)條件和100 %的原子利用率多年來受到廣大化學(xué)研究者的青睞，在如今提倡綠色化學(xué)的大環(huán)境下，對該反應(yīng)及其產(chǎn)物和衍生物的研究有重要意義.近年來，Baylis-Hillman反應(yīng)在催化劑方面逐漸尋得更高效的有機(jī)胺、有機(jī)膦催化劑或混合催化體系[1]，而且手性胺[2]、手性膦[3]和金屬有機(jī)[4]催化劑在該反應(yīng)中的應(yīng)用也已見諸文獻(xiàn)報道；在溶劑方面，水-離子液體的復(fù)合體系作為新型的復(fù)合溶劑可以加快反應(yīng)的進(jìn)程[5-6].Baylis-Hillman加成產(chǎn)物具有多個活性官能團(tuán)，其衍生物(溴化、乙?；?具有很好的應(yīng)用前景，已成功應(yīng)用于氫化[7]、環(huán)化[8-9]、烯丙基烷基化[10]等反應(yīng).本文將Baylis-Hillman加成物溴化得到溴代產(chǎn)物，又對其進(jìn)行了殺蟲、殺菌活性測試，期望發(fā)現(xiàn)結(jié)果新穎且具有生物活性的新型先導(dǎo)化合物.

化合物BHB具體合成路線如下：

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

ZF-Ⅰ型三用紫外分析儀，上海顧村電光儀器廠；Mercury 300(Varian)型和Bruker 600 AVⅢ HD核磁共振波譜分析儀，溶劑CDCl3，內(nèi)標(biāo)TMS； Buchi B-545熔點(diǎn)測定儀，瑞士Buchi公司；H(60型)柱層析硅膠，青島海洋化工廠.所有試劑均為市售分析純.

1.2 實驗過程

1.2.1 2-(羥基)甲基丙烯酸酯(化合物BH)的合成

參考文獻(xiàn)[11]方法，將 30 mmol醛(化合物1)、40 mmol質(zhì)量分?jǐn)?shù)為33 %的三甲胺水溶液(或6 mmol 1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷)和 90 mmol 丙烯酸酯(化合物2)加入到10 mL醇(甲醇或乙醇)溶劑中.室溫攪拌，薄層色譜法確定反應(yīng)終點(diǎn).反應(yīng)結(jié)束后，用二氯甲烷萃取，有機(jī)層水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓脫溶.殘余物經(jīng)硅膠柱色譜分離，得到2-(羥基)甲基丙烯酸酯(化合物BH).

1.2.2 2-(溴甲基)-3-取代丙烯酸酯(化合物BHB)的合成

以化合物BHB-1的合成為例.在0 ℃將對應(yīng)的化合物BH-1(1.9 g，8 mmol)溶于10.0 mL二氯甲烷，滴加含三溴化磷(2.2 g，8 mmol，質(zhì)量分?jǐn)?shù)98 %)的10 mL二氯甲烷溶液，50 min滴完，攪拌30 min，反應(yīng)混合物慢慢倒入100.0 mL冰水中，25.0 mL二氯甲烷萃取3次，合并油層，用40.0 mL水洗1次，無水硫酸鎂干燥，過濾，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓蒸餾脫除溶劑，得粗產(chǎn)品，然后用V(乙酸乙酯)/V(石油醚)=1/7的洗脫劑進(jìn)行柱色譜分離，減壓蒸餾脫除溶劑，得到2.3 g白色固體，即化合物BHB-1，收率為96 %.

1.3 目標(biāo)化合物BHB的活性測試

藥液配制：取25 mL丙酮/甲醇(體積比1∶1)的混合溶劑加入到盛有30 mg待測化合物的容量瓶中，攪拌使其充分溶解，加入25 mL含有2‰(質(zhì)量分?jǐn)?shù)，下同)吐溫80的靜置自來水，攪拌均勻后得到600 mg/L的新化合物溶液50 mL.經(jīng)再稀釋可以得到不同質(zhì)量濃度的化合物溶液.

空白對照：以丙酮/甲醇/水(體積比1∶1∶2，含1 ‰吐溫80)處理.

實驗材料、噴藥處理、調(diào)查方法等參考文獻(xiàn)[12-14]方法.按0～100分級，0表示無活性，100表示全部殺死或防制效果為100 %.

2 結(jié)果與討論

2.1 目標(biāo)化合物BHB

選擇3-位芳環(huán)、雜環(huán)、烴基取代的Baylis-Hillman加成物為原料，所合成目標(biāo)化合物的具體結(jié)構(gòu)與性狀見表1.從表1可以看出：以3-位芳環(huán)、烴基取代的Baylis-Hillman加成物為原料進(jìn)行溴化，收率較高；3-位雜環(huán)取代獲得的收率相對較低.所合成的目標(biāo)化合物BHB均經(jīng)1H NMR 確認(rèn)結(jié)構(gòu).

表1 2-(溴甲基)-3-取代丙烯酸酯(化合物BHB)的合成Table 1 Synthesis of 2-(bromomethyl)-3-substituted acrylate(compound BHB)

2-(溴甲基)-3-(4-硝基苯基)丙烯酸甲酯(化合物BHB-1)，1H NMR(300 MHz，CDCl3)，δ：3.92(s，2H，CH2Br)，4.31(s，3H，CO2CH3)，7.73(d，2H，J=9.0 Hz，Ar—H)，7.83(s，1H，Ar—CH===C)，8.33(d，2H，J=9.0 Hz，Ar—H).

2-(溴甲基)-3-(4-硝基苯基)丙烯酸乙酯(化合物BHB-2)，1H NMR(300 MHz，CDCl3)，δ：1.40(t，3H，J=7.5 Hz，OCH2CH3)，4.31(s，2H，CH2Br)，4.39(q，2H，J=7.5 Hz，OCH2CH3)，7.73(d，2H，J=8.4 Hz，Ar—H)，7.82(s，1H，Ar—CH===C)，8.33(d，2H，J=8.4 Hz，Ar—H).

2-(溴甲基)-3-(2，4-二氯苯基)丙烯酸乙酯(化合物BHB-3)，1H NMR (300 MHz，CDCl3)，δ：1.39(t，3H，J=7.2 Hz，CH2CH3)，4.24(s，2H，CH2Br)，4.36(q，2H，J=7.2 Hz，CH2CH3)，7.38(dd，1H，J=1.8 Hz、8.4 Hz，Ar—H)，7.48(d，1H，J=1.8 Hz，Ar—H)，7.67(d，1H，J=8.2 Hz，Ar—H)，7.83(s，1H，Ar—CH===C).

2-(溴甲基)-3-(2-甲氧基苯基)丙烯酸甲酯(化合物BHB-4)，1H NMR(300 MHz，CDCl3)，δ：8.03(s，1H，CH===C)，7.69(d，1H，J=8.4 Hz，Ar—H)，7.40(t，1H，J=8.4 Hz，Ar—H)，7.07(t，1H，J=8.4 Hz，Ar—H)，6.93(d，1H，J=8.4 Hz，Ar—H)，4.37(s，2H，CH2Br)，3.87～3.88(m，6H，CO2CH3，ArOCH3).

2-(溴甲基)-3-(苯基)丙烯酸甲酯(化合物BHB-5)，1H NMR(300 MHz，CDCl3)，δ：7.84(s，1H，Ar—CH===C)，7.56～7.60(m，2H，Ar—H)，7.42～7.49(m，3H，Ar—H)，4.40(s，2H，CH2Br)，3.89 (s，3H，OCH3).

2-(溴甲基)-3-(呋喃-2-基)丙烯酸甲酯(化合物BHB-6)，1H NMR(300 MHz，CDCl3)，δ：7.67(d，1H，J=1.5 Hz，Ar—H)，7.51(s，1H，Ar—CH===C)，6.85(d，1H，J=3.3 Hz，Ar—H)，6.57(dd，1H，J=1.5 Hz、3.3 Hz，Ar—H)，4.72(s，2H，CH2Br)，3.86(s，3H，CO2CH3).

2-溴甲基戊-2-烯酸乙酯(化合物BHB-7),1H NMR(300 MHz，CDCl3)，δ：6.97(s，1H，CH===C)，4.20～4.30(m，4H，CH2Br，OCH2)，2.27～2.37(m，2H，CH2—CH===C)，1.33(t，3H，J=7.2 Hz，OCH2CH3)，1.13(t，3H，J=7.5 Hz，CHCH2CH3).

2-(溴甲基)-3-(2-氯苯基)丙烯酸乙酯(化合物BHB-8)，1H NMR (600 MHz，CDCl3)，δ:7.91 (s，1H，Ar—CH===C)，7.70 (dd，J=7.6 Hz、1.5 Hz，1H，Ar—H)，7.44 (dd，J=7.6 Hz、1.5 Hz、1H，Ar—H)，7.39～7.32 (m，2H，Ar—H)，4.36 (q，J=7.1 Hz，2H，CH2CH3)，4.27 (s，2H，CH2Br)，1.39 (t，J=7.1 Hz，3H，CH2CH3).

2-(溴甲基)-3-(苯基)丙烯酸乙酯(化合物BHB-9)，1H NMR (600 MHz，CDCl3)，δ:7.82 (s，1H，Ar—CH===C)，7.59～7.38 (m，5H，Ar—H)，4.40 (s，2H，CH2Br)，4.34 (q，J=7.1 Hz，2H，CH2CH3)，1.38 (t，J=7.1 Hz，3H，CH2CH3).

2-(溴甲基)-3-(噻吩-2-基)丙烯酸乙酯(化合物BHB-10)，1H NMR (600 MHz，CDCl3)，δ:7.93 (s，1H，S—C—CH===C)，7.63 (d，J=5.0 Hz，1H，S—C===CH)，7.46 (d，J=3.7 Hz，1H，S—CH===CH)，7.17 (dd，J=5.0 Hz、3.7 Hz，1H，S—CH===CH)，4.59 (s，2H，CH2Br)，4.33 (q，J=7.1 Hz，2H，CH2CH3)，1.37 (t，J=7.1 Hz，3H，CH2CH3).

2-(溴甲基)-3-(噻吩-2-基)丙烯酸甲酯 (化合物BHB-11)，1H NMR (600 MHz，CDCl3)，δ:7.94 (s，1H，S—C—CH===C)，7.64 (d，J=5.1 Hz，1H，S—C===CH)，7.46 (d，J=3.7 Hz，1H，S—CH===CH)，7.17 (dd，J=5.1 Hz、3.7 Hz，1H，S—CH===CH)，4.58 (s，2H，CH2Br)，3.87 (s，3H，CO2CH3).

2-(溴甲基)-3-(2-氯苯基)丙烯酸甲酯(化合物BHB-12)，1H NMR (600 MHz，CDCl3)，δ:7.92 (s，1H，Ar—CH===C)，7.71 (dd，J=7.6 Hz、1.5 Hz，1H，Ar—H)，7.45 (dd，J=7.6 Hz、1.5 Hz，1H，Ar—H)，7.40～7.33 (m，2H，Ar—H)，4.27 (s，2H，CH2Br)，3.90 (s，3H，CO2CH3).

2-(溴甲基)-3-(呋喃-2-基)丙烯酸乙酯(化合物BHB-13)，1H NMR (600 MHz，CDCl3)，δ:7.66 (d，J=1.5 Hz，1H，O—CH===CH)，7.49 (d，J=5.0 Hz，1H，O—C—CH===C)，6.84 (d，J=3.5 Hz，1H，O—C===CH)，6.57 (dd，J=3.5 Hz、1.5 Hz，1H，O—CH===CH)，4.72 (s，2H，CH2Br)，4.31 (q，J=7.1 Hz，2H，CH2CH3)，1.36 (t，J=7.1 Hz，3H，CH2CH3).

2.2 生物活性測試結(jié)果

2.2.1 殺蟲活性

在600 mg/L的劑量下測試所有目標(biāo)化合物BHB對小菜蛾、桃蚜、朱砂葉螨及淡色庫蚊的殺蟲活性，測試結(jié)果如表2所示.

表2 化合物BHB的殺蟲活性測試結(jié)果Table 2 Insecticidal activities of compounds BHB

殺蟲活性結(jié)果發(fā)現(xiàn)：在600 mg/L測試濃度下，2-(溴甲基)-3-(2，4-二氯苯基)丙烯酸乙酯(化合物BHB-3)對供試靶標(biāo)朱砂葉螨防效達(dá)100 %，其他化合物BHB對朱砂葉螨也有一定的防效，對其他供試靶標(biāo)無防效.

2.2.2 殺菌活性

對部分目標(biāo)化合物BHB進(jìn)行殺菌活性測試，測試結(jié)果發(fā)現(xiàn)：在25 mg/L的劑量下所測試的化合物對番茄晚疫病(TLB)、稻瘟病(RB)、蔬菜灰霉病(CGM)、黃瓜霜霉病(CDM)均無殺菌活性，或活性較低.

3 結(jié) 論

以Baylis-Hillman加成物為原料，溴化合成了13個2-(溴甲基)-3-取代丙烯酸酯，經(jīng)生物活性測試表明：該類化合物具有一定的殺蟲活性，對供試靶標(biāo)無殺菌活性.由于所合成的目標(biāo)化合物具有多個可供修飾的官能團(tuán)，可以更方便地作為設(shè)計及合成新化合物的中間體.