介入式微型軸流血泵溶血機(jī)理及影響因素分析

唐潔，程云章，鄭淇文，張文靜

1.上海理工大學(xué)醫(yī)療器械與食品學(xué)院，上海200093；2.豐凱醫(yī)療器械（上海）有限公司，上海201138

前言

心源性休克指心肌收縮力極度下降，低心輸出量引起全身組織血液灌注不足導(dǎo)致多器官衰竭，死亡率很高。這類患者在進(jìn)行治療時，往往需要接受機(jī)械性心臟輔助。主動脈內(nèi)球囊（ⅠABP）是目前世界上使用最廣泛的經(jīng)皮機(jī)械循環(huán)輔助裝置，但ⅠABP嚴(yán)重依賴患者自身的心室搏動，經(jīng)皮左心室輔助裝置（Percutaneous Left Ventricular Assist Devices,PLVAD）很好地彌補(bǔ)了這一缺陷。PLVAD為心源性休克患者提供臨時的循環(huán)支持，糾正突變的血流動力學(xué)紊亂，減少心臟后負(fù)荷，增加冠狀動脈灌注和減少心肌的氧氣需求并適度增加心輸出量，為患者的急救爭取時間［1-2］。微型軸流血泵作為PLVAD的核心部件，具有體積小、結(jié)構(gòu)合理、并發(fā)癥幾率小、功耗要求低等優(yōu)點(diǎn)，是近年來心室輔助領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。對心室輔助裝置的廣泛經(jīng)驗(yàn)表明，血細(xì)胞與異物表面長期接觸碰撞、過度暴露于高剪切應(yīng)力、空化等因素都可能在一定程度上對血液造成損傷［3］。血液損傷可以分為溶血和血栓兩種，溶血作為評價血泵是否可靠的關(guān)鍵性因素之一，在短期循環(huán)輔助的微型軸流泵的治療過程中是最直接和致命的傷害。微型軸流血泵葉輪轉(zhuǎn)速高、轉(zhuǎn)子與殼體間隙小，泵內(nèi)流場不穩(wěn)定容易出現(xiàn)局部負(fù)壓和高剪切應(yīng)力區(qū)域從而引發(fā)溶血問題［4］。掌握微型軸流血泵溶血產(chǎn)生的根本原因?qū)ρ玫膬?yōu)化與設(shè)計具有重要意義。

1 介入式微型軸流血泵結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

經(jīng)皮機(jī)械循環(huán)輔助技術(shù)隨著科技發(fā)展不斷創(chuàng)新進(jìn)步，在結(jié)構(gòu)和功能上有了很大改進(jìn)（表1）。為適應(yīng)患者的體內(nèi)環(huán)境，血泵具有更小的血液接觸面積和流經(jīng)時間，并且朝著創(chuàng)傷更小的方向進(jìn)行［5］。介入式微型軸流血泵致力于在實(shí)現(xiàn)足夠泵血功能的前提下將結(jié)構(gòu)簡單化，其工作原理是經(jīng)股動脈逆行至左心室，跨過心臟瓣膜將左心室血液泵出到升主動脈，所以該血泵直徑不能超過主動脈內(nèi)經(jīng)。目前已有的微型軸流血泵最小直徑僅為4.2 mm。已進(jìn)入臨床使用的微型軸流血泵最具代表性的是Ⅰmpella［6-7］系列產(chǎn)品，作為一種臨時心室血流動力學(xué)支持設(shè)備，其目的是減輕心臟負(fù)荷，提供必要的血液循環(huán)支持，促進(jìn)心肌功能的恢復(fù)。

表1 當(dāng)前經(jīng)皮機(jī)械循環(huán)輔助裝置的技術(shù)特點(diǎn)Tab.1 Technical characteristics of current percutaneous mechanical circulatory support devices

軸流血泵的優(yōu)勢在于在相同的幾何條件下比其他血泵產(chǎn)生更高的流量。表2 是當(dāng)前已經(jīng)批準(zhǔn)進(jìn)入臨床使用的軸流血泵，可以看出軸流血泵尺寸較小，尤其是介入式微型軸流血泵的直徑控制在7 mm 以內(nèi)；葉輪轉(zhuǎn)速較大，在6 000～15 000 r/min 之間，輸出流量能滿足人體的需求。血泵工作時葉輪通過流線型葉片設(shè)計、壁面流體摩擦和流體慣性等沿軸向推動血液，且垂直于軸向速度沿圓周方向加速，將葉輪機(jī)械動能轉(zhuǎn)化為血液的勢能達(dá)到運(yùn)輸血液的目的［8］。

表2 當(dāng)前臨床應(yīng)用的軸流血泵技術(shù)特點(diǎn)Tab.2 Technical characteristics of current axial flow blood pump in clinical application

軸流血泵的葉輪葉片在結(jié)構(gòu)方面也具有很復(fù)雜的設(shè)計特點(diǎn)。Liu等［9］通過對比傳統(tǒng)葉片設(shè)計法和流線法設(shè)計的葉輪在溶血方面的差異得出，流線型設(shè)計具有更好的水力和溶血性能，更適合軸流血泵。軸流血泵葉片葉頂和泵殼之間存在葉頂間隙，靠近間隙的葉片區(qū)域應(yīng)力比較集中，軸流血泵較高的葉輪轉(zhuǎn)速也意味著會產(chǎn)生較高的流體剪切應(yīng)力，這會對血液造成損傷［10-11］。介入式微型軸流血泵本身的尺寸就小，葉頂間隙也因此設(shè)計得更小，血液在間隙內(nèi)流動的速度加快，血液與泵殼壁面形成較大的剪切區(qū)，更容易造成血液溶血。間隙大會導(dǎo)致能量損失、潛在的流動分離和二次流等［12］，產(chǎn)生回流時血細(xì)胞需要更多的時間通過流道，增加了血細(xì)胞與葉輪表面碰撞的機(jī)會，也容易引起細(xì)胞膜疲勞，使溶血增加。因此微型軸流血泵在設(shè)計階段應(yīng)針對間隙尺寸問題進(jìn)行大量計算得出最優(yōu)的間隙尺寸。

2 軸流血泵溶血機(jī)理

2.1 溶血定義

在血泵的溶血問題上，大量學(xué)者在不同的方面對其進(jìn)行了研究［13-15］，要從根本上解決或者減輕血泵溶血，首先應(yīng)分析溶血產(chǎn)生的機(jī)理，找出影響血泵溶血的因素從而找到解決策略。溶血定義是指紅細(xì)胞受損導(dǎo)致血紅蛋白釋放到血漿中［16］。溶血引起游離紅細(xì)胞成分濃度上升，影響紅細(xì)胞攜帶氧氣和釋放二氧化碳的能力，從而造成器官和組織供氧量不足引起多器官衰竭；還會導(dǎo)致體循環(huán)和肺循環(huán)血管流阻增加、血小板功能障礙及腎小管損傷，嚴(yán)重時甚至危及生命，因此在研發(fā)階段對血泵的溶血性能進(jìn)行研究和評價顯得尤為重要。

細(xì)胞膜對血紅蛋白不具有穿透性，因此可以觀察血漿中游離的血紅蛋白來判斷血泵是否溶血。溶血評估過程中一般用溶血指數(shù)（NⅠH）［17］來衡量溶血破壞的程度，即在單位時間內(nèi)血泵每泵出100 L 標(biāo)準(zhǔn)化血液，紅細(xì)胞被破壞后所產(chǎn)生的游離血紅蛋白克數(shù)，單位為mg/dL，計算公式：

其中ΔFHB 為間隔時間內(nèi)FHB 的增量（g/dL）；V為總的循環(huán)容量（L）；Hct 為紅細(xì)胞壓積；Q為血泵流量（L/min）；T為間隔時間（min）。張金麗等［18］對連續(xù)型血泵的溶血評價方法做出了總結(jié)，在進(jìn)行血泵的溶血評價時一般采用數(shù)值模擬與溶血實(shí)驗(yàn)研究結(jié)合的方法。

2.2 溶血機(jī)理

Sibbald 等［19］提出在心室輔助治療過程中，血管內(nèi)溶血常常歸因于機(jī)械裝置引起的異常剪切力，很少有血管內(nèi)溶血是由免疫引起的。紅細(xì)胞的物理特性是極易發(fā)生變形，經(jīng)過血泵流道時受到壓力和剪切應(yīng)力的作用而產(chǎn)生形變，當(dāng)外力作用超過紅細(xì)胞自身可恢復(fù)的極限時，紅細(xì)胞受損、破裂、血紅蛋白流出發(fā)生溶血。血泵溶血主要包括剪切應(yīng)力引起的剪力溶血和局部負(fù)壓引起的空化溶血兩個方面，以下分別從兩個方面對血泵的溶血機(jī)理進(jìn)行闡述。

剪力溶血機(jī)理。在血泵內(nèi)的旋轉(zhuǎn)流場中，沿徑向各點(diǎn)的切向速度有所不同即存在速度梯度，且各流層之間存在內(nèi)摩擦，因此流場中的紅細(xì)胞將受到切應(yīng)力的作用。紅細(xì)胞在切應(yīng)力的作用下發(fā)生變形并產(chǎn)生履帶式運(yùn)動，正常紅細(xì)胞具有可塑性變形的能力，在通過剪切應(yīng)力區(qū)域后會恢復(fù)原狀，但剪切應(yīng)力超過紅細(xì)胞的承受極限時，紅細(xì)胞會受到損傷甚至破裂導(dǎo)致血紅蛋白流出到血漿產(chǎn)生溶血。有研究表明當(dāng)應(yīng)力值達(dá)到105量級時，紅細(xì)胞僅能保持10-5s［20］。

空化溶血機(jī)理。微型軸流血泵存在葉頂間隙和葉頂間隙渦，葉頂間隙越小，泵內(nèi)血液流速越快，壓力下降越大；另外在漩渦中心的局部速度沿著渦核的方向逐漸增大從而導(dǎo)致壓力降低，當(dāng)壓力降低到飽和蒸氣壓時血泵內(nèi)部可能發(fā)生空化［21］。液體中的空化核是空化發(fā)生的內(nèi)因，空化核由液體中穩(wěn)定存在的微小氣泡和蒸汽夾雜形成，并作為液體空化的起點(diǎn)［22］。Lee等［23］考察了流體的空化特性，指出流體的粘度和空化核含量對空化強(qiáng)度有較大的影響，血液中含有的多種顆粒如紅細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞等空化核在誘導(dǎo)空化的過程中起著很大的作用。這些空化核在血泵運(yùn)轉(zhuǎn)時過流結(jié)構(gòu)的局部低壓甚至負(fù)壓環(huán)境下生長成微氣泡，并隨著流道壓力的恢復(fù)而破裂。此時來流在慣性和壓力的作用下又以高速沖向空穴，這就造成了氣泡破裂區(qū)域內(nèi)血液的高頻撞擊；而且氣泡破裂會產(chǎn)生高壓力沖擊波進(jìn)而對周圍流動的血液細(xì)胞造成機(jī)械性損傷導(dǎo)致溶血。Garrison 等［24］通過實(shí)驗(yàn)探究空化程度與溶血相關(guān)指數(shù)的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)隨著空化程度增加，血漿中游離的血紅蛋白增多，溶血程度增加。

3 溶血影響因素

溶血發(fā)生的原因有很多，比如疾病引起的自身免疫反應(yīng)、藥物進(jìn)入引起的免疫反應(yīng)、化學(xué)毒性導(dǎo)致紅細(xì)胞破壞、剪切力等因素引起的機(jī)械溶血等［25-26］，其中血液流經(jīng)血泵的過流結(jié)構(gòu)時因設(shè)計不當(dāng)造成的機(jī)械溶血是血泵溶血的主要原因。機(jī)械溶血的破壞因素主要有：高剪切力及其作用時間和局部負(fù)壓等流場因素、細(xì)胞之間以及細(xì)胞與葉片之間的碰撞、血液接觸材料及其表明光滑度等方面［27］。以下詳細(xì)分析軸流血泵機(jī)械溶血的影響因素和相關(guān)研究。

3.1 剪切應(yīng)力及其作用時間

剪切引起的血液損傷是血泵設(shè)計和優(yōu)化階段最重要的考慮因素之一。研究發(fā)現(xiàn)微型軸流血泵葉輪對血泵入口處的流場影響不大，但在葉輪內(nèi)部和出口處呈現(xiàn)復(fù)雜的渦流、回流、二次流和流動死區(qū)，容易形成較高的剪切應(yīng)力［28］。血泵中血液流動速度的最高點(diǎn)集中在葉輪輪緣處，而且從葉輪輪轂到輪緣血流速度變化梯度很大。微型軸流血泵入口邊的葉輪輪緣和泵殼之間的間隙處切應(yīng)力較高，且遠(yuǎn)大于泵的平均切應(yīng)力［29］。根據(jù)上文所述溶血發(fā)生機(jī)理判斷此處容易發(fā)生溶血。剪切應(yīng)力和暴露時間是決定剪切溶血的兩個主要因素。細(xì)胞所能承受的臨界剪應(yīng)力水平高度依賴于暴露時間，但對于不同的研究對象臨界切應(yīng)力也不同，造成紅細(xì)胞破裂的臨界切應(yīng)力范圍在650～3 000 dyn/cm2［30］。在對血泵進(jìn)行溶血評估時，常用增加的游離血紅蛋白濃度與血紅蛋白濃度的比值表達(dá)紅細(xì)胞的破壞程度，并用以下經(jīng)驗(yàn)公式［31］反應(yīng)剪切應(yīng)力（τ）和暴露時間（t）與溶血程度的關(guān)系：

有研究表明當(dāng)剪切應(yīng)力高于400 Pa 時紅細(xì)胞開始受到破壞；當(dāng)剪應(yīng)力低于425 Pa、暴露時間小于620 ms 時紅細(xì)胞破壞程度還很低；推薦的剪切應(yīng)力臨界值為500 Pa，暴露時間為100 ms［32-33］。Tamagawa 等［34］采用數(shù)值模擬技術(shù)和修正的湍流模型來預(yù)測剪切應(yīng)力和受力時間對溶血指數(shù)的影響。Apel 等［29］利用微型軸流血泵的驗(yàn)證計算模型對剪切應(yīng)力分布進(jìn)行了詳細(xì)分析，提出利用拉格朗日方法和質(zhì)量分布與剪切應(yīng)力分析相結(jié)合的方法，對剪切應(yīng)力分布及相關(guān)暴露時間進(jìn)行定性評價。Kameneva等［35］通過仿真分析和實(shí)驗(yàn)研究說明湍流應(yīng)力在機(jī)械溶血破壞中的作用，結(jié)果表明湍流中的溶血程度明顯高于層流，因此湍流應(yīng)力對血細(xì)胞破壞更大。

3.2 負(fù)壓和空化

除了剪切應(yīng)力外，紅細(xì)胞還可能因負(fù)壓引起的空化現(xiàn)象作用而破壞進(jìn)而引發(fā)血泵機(jī)械溶血現(xiàn)象。空化即氣泡的形成、聚集、破裂的過程，是一種非常重要的流體力學(xué)現(xiàn)象，在許多的流體運(yùn)輸領(lǐng)域都有發(fā)生［36-37］。介入式微型軸流血泵葉片為流線型設(shè)計，在旋轉(zhuǎn)時正面和背面之間因流速的差異導(dǎo)致壓力不同。陳新等［38］使用CFD技術(shù)對微型軸流血泵葉輪的流場進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)葉輪葉片正面即壓力面存在局部高壓區(qū)，背面即吸力面可能產(chǎn)生局部低壓和負(fù)壓。當(dāng)前對于微型軸流血泵空化溶血方面的研究還很缺乏，但根據(jù)其流場特性來看，空化溶血發(fā)生的可能性很大，在一些左心室輔助裝置中已發(fā)現(xiàn)存在空化溶血。

Davis 等［39］在植入奶牛體內(nèi)的脈動流左心室輔助裝置的流道入口處檢測到空化，并表明空化與溶血有關(guān)且流體流動狀態(tài)會影響空化的發(fā)生率。Kolla等［40］在1 例左心室輔助裝置患者超聲心動圖上發(fā)現(xiàn)主動脈和左心室內(nèi)有微泡，這些微泡是由于左心室輔助裝置血栓阻塞引起壓力變化所致。伯努利效應(yīng)表明，阻塞會導(dǎo)致流動加速區(qū)域的局部壓力降低，壓力降低可能導(dǎo)致血液中的微小氣核生長成微氣泡而產(chǎn)生空化。這些微氣泡雖然是短暫的，但可能導(dǎo)致血液和器官損傷。Chambers 等［41］通過實(shí)驗(yàn)測試表明壓力低于-600 mmHg 時在與空氣有接觸靜止血液中開始出現(xiàn)微氣泡，導(dǎo)致嚴(yán)重的溶血現(xiàn)象。介入式微型軸流血泵中的湍流流場中也可能出現(xiàn)因局部負(fù)壓引起空化從而對血液造成損傷的情況，盡管目前負(fù)壓和空化對血液損傷的相關(guān)研究不多，但其影響依然是不可忽略的。為使血泵的溶血程度最小化，在后續(xù)的血泵研發(fā)過程中除了剪力還應(yīng)該對泵內(nèi)有可能出現(xiàn)負(fù)壓的區(qū)域進(jìn)行計算分析。

3.3 其他因素

紅細(xì)胞在正常狀態(tài)下呈雙凹圓盤形，細(xì)胞膜柔軟容易變形，在應(yīng)力作用下可能變成橢球型等各種形狀［42］。血液在高速轉(zhuǎn)動的葉片中流過時，部分紅細(xì)胞由于慣性偏離運(yùn)動軌道撞擊到葉片上，由于受到的外力較大，紅細(xì)胞可能受到破壞而導(dǎo)致溶血。云忠等［43-44］通過仿真分析及實(shí)驗(yàn)對血細(xì)胞撞擊進(jìn)行研究得出，紅細(xì)胞在較高的撞擊速度下有可能發(fā)生破裂，其撞擊受損的臨界應(yīng)力值約為5.9 m/s。

血泵材料與血液接觸時可能導(dǎo)致材料表面機(jī)械損傷以及紅細(xì)胞蛋白質(zhì)和脂質(zhì)異常導(dǎo)致溶血。應(yīng)采用生物相容性好的材料，或運(yùn)用活性藥物對血泵材料進(jìn)行表明處理［45］。Jurmann 等［46］報道溶血指標(biāo)與葉輪轉(zhuǎn)速之間的關(guān)系：當(dāng)裝置撤出前葉輪轉(zhuǎn)速較低時，溶血指標(biāo)下降。王芳群等［47］應(yīng)用流體力學(xué)技術(shù)，仿真分析了兩種不同葉片形狀血泵內(nèi)部的湍流流場，結(jié)果表明流線型葉輪血泵內(nèi)部的相對速度場要比直葉片更符合血液動力學(xué)要求，產(chǎn)生溶血的可能性更小。微型軸流血泵溶血也可能與裝置放置的位置有關(guān)［48］。

除此之外，血液流動分離、回流和血流停滯等現(xiàn)象也會直接或間接地激活血小板導(dǎo)致血栓的形成，血栓反過來影響泵內(nèi)流道的血液流動，并導(dǎo)致紅細(xì)胞損傷。Gopalan 等［49］通過對臨床病例分析表明左心輔助裝置患者溶血與血栓形成有關(guān)。

3.4 小結(jié)

綜合以上影響因素的分析可以得出，在葉輪結(jié)構(gòu)設(shè)計和優(yōu)化時，應(yīng)選擇合適的葉片數(shù)、葉片形狀、葉頂間隙和葉輪尺寸等，使泵內(nèi)剪切應(yīng)力和局部負(fù)壓最小化，從而減小血泵使用時帶來的溶血效應(yīng)。微型軸流血泵溶血往往受到多方面因素的影響，在對血泵溶血性能進(jìn)行評估時需要進(jìn)行多方面的考慮。

4 總結(jié)

經(jīng)皮左心室輔助裝置是一種有效的心室輔助治療設(shè)備，可促進(jìn)心肌功能的恢復(fù)和作為心臟移植前的過渡，極大地增加了患者的存活率。介入式微型軸流血泵作為經(jīng)皮左心室輔助裝置的核心部件在臨床應(yīng)用中仍然存在著一些問題，如出血、溶血、血栓形成以及其它相關(guān)并發(fā)癥。因此研究高效可靠、對血液細(xì)胞和人體組織破壞小的微型軸流血泵成為研究者追求的目標(biāo)。微型軸流泵轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)速很高，如果設(shè)計不當(dāng)導(dǎo)致泵內(nèi)出現(xiàn)湍流、渦流和繞流等現(xiàn)象時可能會在輪緣間隙處產(chǎn)生高剪切應(yīng)力和局部負(fù)壓，進(jìn)而對血液造成損傷引發(fā)溶血現(xiàn)象。本研究從兩個方面（剪力、負(fù)壓）對微型軸流血泵的溶血機(jī)理進(jìn)行分析，結(jié)合微型軸流血泵的結(jié)構(gòu)設(shè)計特征總結(jié)了影響其溶血現(xiàn)象產(chǎn)生的主要因素是高剪切力和負(fù)壓等流場因素，另外撞擊、材料、轉(zhuǎn)速等因素也會對血泵的溶血性能產(chǎn)生影響。因此在對微型軸流血泵進(jìn)行研發(fā)設(shè)計時，可以著重分析可能影響泵內(nèi)剪力和負(fù)壓的因素，再結(jié)合其他影響因素全面考慮以提高血泵的溶血性能。