林妹妹　吳志榮

[摘要] 目的 研究慢性乙型病毒性肝炎（chronic hepatitis B，CHB）患者Fibroscan參數(shù)與血清肝纖維化指標(biāo)的相關(guān)性。 方法 選擇我院消化科2017年1月～2018年12月門診及住院的213例CHB患者，按肝臟影像學(xué)Fibroscan檢測(cè)參數(shù)（FS值）將患者分為非肝硬化組與肝硬化組，根據(jù)Fibroscan分期前者即非肝硬化組又分為無肝纖維化組、輕度肝纖維化組、中度肝纖維化組和重度肝纖維化組。所有患者均采集其相近時(shí)間段的Fibroscan參數(shù)及血透明質(zhì)酸（HA）、層黏連蛋白（LN）、Ⅲ型前膠原（PCⅢ）、Ⅳ型膠原（C-Ⅳ）檢驗(yàn)指標(biāo)。結(jié)果采用SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。 結(jié)果 四項(xiàng)肝纖指標(biāo)、FS值均與肝纖維化程度相關(guān)。PCⅢ、C-Ⅳ、HA、LN檢測(cè)值與FS值之間均存在良好的相關(guān)性（r=0.403、0.452、0.553、0.472，P<0.01），其中以HA檢測(cè)值與Fibroscan檢測(cè)值之間的相關(guān)性最高（r=0.553，P<0.01）。 結(jié)論 四項(xiàng)血肝纖指標(biāo)的檢測(cè)數(shù)據(jù)與Fibroscan檢測(cè)數(shù)據(jù)之間存在顯著的相關(guān)性。四項(xiàng)血清學(xué)肝纖指標(biāo)檢測(cè)在肝纖維化程度較明顯時(shí)準(zhǔn)確性更高。

[關(guān)鍵詞] Fibroscan;Ⅲ型前膠原;Ⅳ型膠原;透明質(zhì)酸;層黏連蛋白

[中圖分類號(hào)] R512.62? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2020）03-0001-04

[Abstract] Objective To investigate the correlation between FibroScan parameters and serum hepatic fibrosis index in patients with chronic hepatitis B（CHB）. Methods A total of 213 CHB patients admitted in the gastroenterological clinic and ward in our hospital from January 2017 to December 2018 were selected. FS as an imaging technique was performed. The patients were divided into the non-liver cirrhosis（LC） group and the LC group based on their liver FS values. Those in the non-LC group were divided into the non-LF group， the mild-LF group， the moderate-LF group and the severe-LF group depending on different phases determined by FS. FS values in all patients and test results of the four markers encompassing hyaluronic acid（HA）， laminin（LN）， type Ⅲ procollagen（PCⅢ） and type Ⅳ collagen（C-Ⅳ） for the corresponding period in all samples were collected. All data were analyzed using SPSS 17.0 software. Results The four markers of LF and FS values were correlated with the degree of LF. Besides， levels of PCⅢ， C-Ⅳ， HA and LN were correlated with FS values（r=0.403， 0.452， 0.553 and 0.472， P<0.01）， of which HA levels exhibited the best correlation with FS values（r=0.553， P<0.01）. Conclusion There were significant correlations between the four serum markers of LF and FS values. These markers showed high accuracy in determining the degree of LF.

[Key words] Fibroscan; Type Ⅲ procollagen; Type Ⅳ collagen; Hyaluronic acid; Laminin

慢性乙型病毒性肝炎（chronic hepatitis B，CHB）是我國(guó)目前最常見的消化系統(tǒng)傳染病，其中乙型肝炎病毒的長(zhǎng)期感染會(huì)引起肝組織纖維化從而導(dǎo)致肝硬化的發(fā)生。肝硬化的病程呈進(jìn)行性發(fā)展，患者可逐漸出現(xiàn)腹水、食管靜脈曲張、脾腫大、肝性腦病、肝衰竭等不同嚴(yán)重程度的臨床癥狀，需要通過輔助檢查來判斷肝硬化的嚴(yán)重程度[1]。目前，診斷肝纖維化的“金標(biāo)準(zhǔn)”仍是肝活檢，但由于其費(fèi)用高、患者依從性差、相關(guān)的并發(fā)癥及取樣差錯(cuò)等缺點(diǎn)，臨床肝活檢有較大的局限性。肝臟瞬時(shí)彈性成像系統(tǒng)（Fibroscan）是近年來興起的超聲檢查手段，通過對(duì)彈性超聲波在肝臟組織中傳導(dǎo)速度的測(cè)定判斷組織硬度及纖維化程度。Fibroscan檢測(cè)數(shù)據(jù)和肝纖維化程度之間有較好的相關(guān)性，對(duì)于部分患者可免于肝組織活檢，是一種可靠的診斷肝纖維化的無創(chuàng)檢查手段[2]。但是，彈性超聲儀器價(jià)格昂貴，其檢測(cè)結(jié)果受炎癥活動(dòng)度、腹水及肥胖等影響，操作人員需經(jīng)專門培訓(xùn)，因此Fibroscan在基層醫(yī)院開展受限。血清學(xué)指標(biāo)可有較好的重復(fù)性和患者依從性，四項(xiàng)肝纖指標(biāo)Ⅲ型前膠原（PC Ⅲ）、Ⅳ型膠原（C-Ⅳ）、血清透明質(zhì)酸（HA）、層黏連蛋白（LN）的水平能反映肝臟纖維化的程度[3]。本研究采用肝臟瞬時(shí)彈性成像系統(tǒng)（Fibroscan）替代肝臟活檢，重點(diǎn)研討血肝纖指標(biāo)檢驗(yàn)及其與肝臟瞬時(shí)彈性成像系統(tǒng)同時(shí)測(cè)定的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集我院消化科2017年1月～2018年12月門診及住院的符合2015年修訂的《慢性乙型肝炎防治指南》[4]的213例CHB患者。其中男132例（62%），女81例（38%），年齡13～59歲，中位年齡33.5歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：既往有CHB病史或者血清HBsAg陽性6個(gè)月以上，ALT<80 U/L，并且BMI<28 kg/m2。所有病例均無合并以下疾?。海?）藥物性肝損害;（2）代謝性肝病;（3）甲、丙、丁、戊型肝炎病毒感染;（4）膽道疾病;（5）自身免疫性肝病;（6）酒精性肝病;（7）血液系統(tǒng)疾病;（8）脂肪肝。

1.2 方法

以Fibroscan測(cè)定數(shù)值為分組標(biāo)準(zhǔn)，分為肝硬化組（≥F4，彈性值≥17.5 kPa）和非肝硬化組，后者根據(jù)Fibroscan分期又分為無肝纖維化組（

1.3 Fibroscan檢查方法

取仰臥位，右上肢最大程度地伸展，盡量充分顯露肋間隙，于右腋前線至右腋中線第7、8、9肋間此區(qū)域檢測(cè)。于超聲探頭涂抹耦合劑后垂直置于右肝水平的肋間隙的皮膚表面，同一部位連續(xù)測(cè)得10個(gè)數(shù)值，其中位數(shù)即為最終的測(cè)定結(jié)果，以彈性值（千帕，kPa）表示。最終可靠的測(cè)量，測(cè)定成功率>60%且偏差值<測(cè)量值中位數(shù)的1/3。

1.4 血肝纖指標(biāo)檢測(cè)

收集患者的四項(xiàng)血肝纖指標(biāo)檢驗(yàn)的數(shù)據(jù)（接近Fibroscan檢查時(shí)間），包括血清透明質(zhì)酸（HA）、層黏連蛋白（LN）、Ⅲ型前膠原（PC Ⅲ）、Ⅳ型膠原（C-Ⅳ），按照Fibroscan檢測(cè)結(jié)果的分組，對(duì)檢驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行整理、排序、分組。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)均使用SPSS17.0軟件進(jìn)行處理，F(xiàn)ibroscan檢查結(jié)果等計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，單因素方差分析用于兩組之間的比較，非正態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位間距）表示，Wilcoxon非參數(shù)檢驗(yàn)用于兩組之間的比較。Spearman相關(guān)分析用于四項(xiàng)肝纖維化指標(biāo)和Fibroscan檢查結(jié)果的相關(guān)性分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 FS值和血清肝纖維化指標(biāo)對(duì)比

FS值越高肝纖維化程度越明顯。對(duì)各組FS值進(jìn)行單因素方差分析提示各組間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（F=107.3、323.4、368.3、20.2，P<0.01）。對(duì)肝纖維化指標(biāo)進(jìn)行Wilcoxon非參數(shù)檢驗(yàn)，結(jié)果顯示LN、C-Ⅳ在重度肝纖維化組與肝硬化組之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（Z=2.07、-2.69，P<0.05），C-Ⅳ在輕度肝纖維化組與重度肝纖維化組間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（Z=2.13，P<0.05），HA在中度肝纖維化組與重度肝纖維化組間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（Z=2.11，P<0.05），其余無組間統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（表1）。提示四項(xiàng)肝纖指標(biāo)、FS值均與肝纖維化程度相關(guān)。

2.2 FS值和血清肝纖維化指標(biāo)的相關(guān)性

PCⅢ、C-Ⅳ、HA、LN檢測(cè)值與FS值之間均存在良好的相關(guān)性（r=0.403、0.452、0.553、0.472，P<0.01），其中以HA檢測(cè)值與Fibroscan檢測(cè)值之間的相關(guān)性最高（r=0.553，P<0.01）。其相關(guān)性大小為：HA>LN>C-Ⅳ>PC Ⅲ。進(jìn)行分組分析發(fā)現(xiàn)在非肝硬化組中只有LN不存在相關(guān)性。肝硬化組肝纖維化指標(biāo)及FS值均較非肝硬化組高（表2）。

3 討論

肝纖維化是慢性肝臟損傷發(fā)生之后機(jī)體出現(xiàn)的一種修復(fù)反應(yīng)，是各種肝臟疾病進(jìn)展成肝硬化甚至肝癌的必經(jīng)階段。肝纖維化及早期肝硬化通過相應(yīng)的干預(yù)手段尚可逆轉(zhuǎn)病情，延緩其進(jìn)一步進(jìn)展，但晚期肝硬化和肝癌無法逆轉(zhuǎn)，患者預(yù)后差，死亡率高。因此，明確肝纖維化程度有利于有效評(píng)估病情嚴(yán)重程度，對(duì)慢性肝臟疾病的治療與預(yù)后具有重要的預(yù)測(cè)價(jià)值[5]。Fibroscan是近年來興起的超聲檢查手段，可通過測(cè)定彈性超聲波在肝臟中的傳導(dǎo)速度從而反映肝臟纖維化程度[6-7]。Chang PE等[8]研究發(fā)現(xiàn)，感染慢性乙肝患者中慢性乙肝攜帶者、CHB所致肝炎、乙肝肝硬化代償期、乙肝肝硬化失代償期的FS值分別為（7.2±2.9）kPa、（8.6±5.5）kPa、（15.7±8.1）kPa和（31.6±20.2）kPa，表明FS值和肝臟纖維化程度之間存在相關(guān)性。

肝纖維化和肝受損程度已被證實(shí)與血清中肝臟纖維化四項(xiàng)指標(biāo)的含量有關(guān)，檢測(cè)血清肝纖維化指標(biāo)具有及時(shí)、創(chuàng)傷小、可重復(fù)、便于動(dòng)態(tài)檢測(cè)等優(yōu)點(diǎn)[9]。該報(bào)告通過檢測(cè)FS值同時(shí)結(jié)合血清中肝纖維化四項(xiàng)指標(biāo)，研究FS值和血清肝纖維化指標(biāo)在肝臟纖維化中的診斷價(jià)值，以期在肝臟纖維化的診斷中提高效率。在細(xì)胞外基質(zhì)中的一個(gè)重要組成部分為HA，當(dāng)肝細(xì)胞損傷時(shí)，細(xì)胞外基質(zhì)釋放出HA，受損程度越嚴(yán)重，血液中HA的水平就越高，該報(bào)道中的HA水平增加，體現(xiàn)肝細(xì)胞受損時(shí)血液中的HA水平變化更為特異和靈敏[10]。上皮細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞是主要生成LN的細(xì)胞，當(dāng)肝臟纖維化發(fā)生時(shí)，LN就在肝竇沉積，同時(shí)釋放入血，導(dǎo)致LN含量在血液中升高[11]。氨基端前膠原肽被N-末端酶分解后產(chǎn)生PCⅢ，當(dāng)肝臟纖維化時(shí)血液中的PCⅢ升高，并且和活動(dòng)程度有關(guān)[12]，該報(bào)道中PCⅢ及LN的水平無明顯組間差異可能是因?yàn)闃颖緮?shù)量偏少。肝臟血竇的基底膜中的重要組成成分為C-Ⅳ，血清中C-Ⅳ的含量可以反映膠原生成的多少[13]。HA和C-Ⅳ聯(lián)合起來可用于提前篩查肝纖維化。肝臟的病理學(xué)分期與血清中肝纖維化四項(xiàng)值有不同程度的相關(guān)，把S≥1組做為陽性指標(biāo)，在肝臟纖維化的診斷中，特異度為L(zhǎng)N>PCⅢ>C-Ⅳ>HA，敏感度為C-Ⅳ>PCⅢ>LN>HA，LN的特異性最高，C-Ⅳ的敏感性最高，可見在肝臟纖維化的診斷中血清學(xué)纖維化四項(xiàng)值都具有不同程度的特異度及敏感度，可是缺少一項(xiàng)特異度和敏感度都比較高的指標(biāo)，但該血清纖維化四項(xiàng)值聯(lián)合應(yīng)用具有較好效果。

血清中肝纖維化四項(xiàng)指標(biāo)在肝纖維化程度較明顯時(shí)具有更好的應(yīng)用價(jià)值，肝臟的纖維化程度與血清中四項(xiàng)肝纖維化值具有不同程度相關(guān)，以HA與肝臟纖維化程度的相關(guān)性最高。分組研究結(jié)果顯示，在肝硬化組當(dāng)中肝纖維化程度和血清學(xué)四項(xiàng)纖維化值具有更高相關(guān)性，在非肝硬化組當(dāng)中LN和FS值無明顯相關(guān)性，提示當(dāng)肝臟纖維化的程度越明顯時(shí)血清學(xué)四項(xiàng)肝纖維化指標(biāo)準(zhǔn)確性就越高[14]。雖然肝臟纖維化程度和血清學(xué)肝纖維化四項(xiàng)值具有相關(guān)性，可是相關(guān)性都偏低，因?yàn)樵谘逯懈卫w維化四項(xiàng)指標(biāo)的檢測(cè)具有一定局限性，可見僅僅根據(jù)血清學(xué)四項(xiàng)肝纖維化值診斷肝臟纖維化程度還不準(zhǔn)確[15]。第一，血清中肝纖維化四項(xiàng)指標(biāo)反映的只是其在血清當(dāng)中的變化情況，并非是肝臟當(dāng)中的真實(shí)情況;第二，血清中肝纖維化四項(xiàng)指標(biāo)并非是肝臟的特異性成分，身體的其他炎癥情況也會(huì)影響其檢測(cè);第三，若腎功能不全或者肝血竇周圍的內(nèi)皮細(xì)胞生成膽汁增加將導(dǎo)致血清中肝纖維化四項(xiàng)指標(biāo)的清除率降低，導(dǎo)致檢測(cè)值不準(zhǔn)確。此外，肝臟中纖維組織降解減少、合成增多而引起肝臟纖維化產(chǎn)生，而血清中肝纖維化四項(xiàng)指標(biāo)均反映纖維合成情況，現(xiàn)仍無特異的反映肝臟纖維化降解情況的血清學(xué)項(xiàng)目，因此限制了血清中肝纖維化四項(xiàng)指標(biāo)在判斷肝纖維化程度中的使用[16]。已有多項(xiàng)研究結(jié)果提示FS值和肝臟纖維化程度存在一定相關(guān)性，是用于評(píng)估肝臟纖維化情況的有效方法。另外FS值可重復(fù)檢測(cè)性強(qiáng)，結(jié)果可用于動(dòng)態(tài)觀察，在抗病毒治療時(shí)，尤其是抗肝纖維化治療的效果評(píng)估中有重要作用[17]。但其檢測(cè)值同樣被多種情況影響，包括血清膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶、血生化指標(biāo)、體重指數(shù)、肋間隙以及其他會(huì)引起肝纖維化的疾病、肝臟血管分布情況、肝結(jié)節(jié)大小及部位、是否存在腹水、肝細(xì)胞炎癥情況或者肝臟纖維化是否活動(dòng)等[18]。因此在被上述情況影響時(shí)血清中肝纖維化四項(xiàng)指標(biāo)可用于協(xié)助診斷肝臟纖維化情況。FS值與血清中肝纖維化四項(xiàng)指標(biāo)的聯(lián)合應(yīng)用可提高肝纖維化診斷的準(zhǔn)確性。

Fibroscan檢測(cè)是目前常用的一種實(shí)用、快捷、無創(chuàng)的診斷肝纖維化程度的方法。FS值和HA、LN、PCⅢ、C-Ⅳ指標(biāo)的聯(lián)合應(yīng)用在判斷肝纖維化程度以及早期肝硬化等方面具有良好的臨床應(yīng)用價(jià)值。FS值和血清中肝纖維化四項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用可以更加準(zhǔn)確地評(píng)估肝纖維化及肝硬化程度。

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（收稿日期：2019-11-06）