鐵死亡信號(hào)介導(dǎo)抗腫瘤作用的細(xì)胞器調(diào)控機(jī)制研究進(jìn)展

郭倪君，林忠寧，林育純*

(分子疫苗學(xué)和分子診斷學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廈門大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，福建 廈門 361102)

鐵死亡作為新近發(fā)現(xiàn)的一種調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡(regulated cell death，RCD)方式，其信號(hào)通路參與致癌和抗腫瘤作用的調(diào)控[1]。研究表明，鐵死亡信號(hào)分子的蛋白質(zhì)翻譯后修飾(posttranscription modifications，PTMs)參與鐵死亡調(diào)控；外源化學(xué)物作用下，不僅細(xì)胞內(nèi)各個(gè)細(xì)胞器和多細(xì)胞器之間串話可介導(dǎo)鐵死亡信號(hào)，觸發(fā)鐵死亡信號(hào)的某一細(xì)胞也可通過(guò)細(xì)胞間通訊介導(dǎo)損傷相關(guān)分子模式或外泌體等將鐵死亡信號(hào)傳遞從而形成傳播性細(xì)胞死亡[2]。本文以鐵死亡信號(hào)通路為線索，綜述多細(xì)胞器參與鐵死亡的執(zhí)行機(jī)制，列舉誘導(dǎo)鐵死亡的藥物、植物化學(xué)物和納米粒子等介導(dǎo)的抗腫瘤作用，旨在為致癌作用和腫瘤化學(xué)預(yù)防提供科學(xué)依據(jù)。

1 抗癌作用相關(guān)的鐵死亡信號(hào)分子及其調(diào)控

1.1 鐵死亡的生物學(xué)特征

鐵死亡是一種可被天然刺激或外源合成誘導(dǎo)劑作用下發(fā)生的鐵依賴性脂質(zhì)過(guò)氧化(lipid peroxidation，LPO)介導(dǎo)的RCD；最初于2003年在小分子Erastin選擇性殺死致癌RAS基因突變的人成纖維瘤BJ 細(xì)胞中被觀察到；2012 年Stockwell 等正式使用“ferroptosis”來(lái)描述這種可誘導(dǎo)的非凋亡性RCD 形式[1]，此后與鐵死亡相關(guān)的信號(hào)通路及其調(diào)節(jié)機(jī)制日益被證實(shí)。

鐵死亡細(xì)胞形態(tài)學(xué)上主要表現(xiàn)為線粒體變小、嵴減少或消失、膜皺縮和外膜破裂。Dixon等歸納了鐵死亡細(xì)胞的3個(gè)基本特征，即還原性鐵的激活、含多不飽和脂肪酸(polyunsaturated fatty acid，PUFA)的磷脂的過(guò)氧化、脂質(zhì)過(guò)氧化物修復(fù)功能損失[1]。外源因素誘導(dǎo)的鐵死亡通路涉及蛋白質(zhì)(如谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4，glutathione peroxidase 4，GPX4)、脂質(zhì)(如PUFA)和氨基酸(如半胱氨酸)等調(diào)節(jié)因子構(gòu)成的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)的調(diào)控。這些特征完全不同于其他RCD，具體獨(dú)特的生物學(xué)特性見(jiàn)表1。鐵死亡與自噬存在關(guān)聯(lián)，當(dāng)細(xì)胞響應(yīng)于鐵死亡誘導(dǎo)劑后，自噬小體積聚、細(xì)胞內(nèi)鐵貯存蛋白的鐵蛋白降解、鐵水平上調(diào)，促進(jìn)細(xì)胞活性氧(reactive oxygen species，ROS)的積累而引發(fā)鐵死亡；自噬激活可有利于細(xì)胞鐵死亡，敲低自噬相關(guān)基因可抑制鐵死亡；自噬抑制劑氯喹(chloroquine，CQ)也可防止依賴于鐵死亡的組織損傷[3]。此外，分子伴侶介導(dǎo)的自噬(chaperonemediated autophagy，CMA)參與鐵死亡過(guò)程，Erastin 誘導(dǎo)CMA分子標(biāo)志的溶酶體相關(guān)膜蛋白2A 水平增加可促進(jìn)GPX4 降解，而抑制CMA可穩(wěn)定GPX4并減少鐵死亡[4]。

1.2 誘導(dǎo)鐵死亡的執(zhí)行信號(hào)通路

誘導(dǎo)性鐵死亡的執(zhí)行信號(hào)主要經(jīng)由兩條典型途徑(圖1)。一是游離鐵或含鐵脂氧合酶(lipoxygenase，LOX)負(fù)責(zé)氧化膜PUFA、進(jìn)而導(dǎo)致脂質(zhì)ROS 的形成。鐵可經(jīng)由轉(zhuǎn)鐵蛋白(transferrin，TRF)進(jìn)入細(xì)胞；通過(guò)限制鐵攝取，可使轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(transferrin receptor，TfR)介導(dǎo)的轉(zhuǎn)鐵蛋白-鐵復(fù)合物下調(diào)，抑制鐵死亡[10]。二是清除磷脂氫過(guò)氧化物的GPX4 的失活或抑制。胞外胱氨酸耗竭或胱氨酸/谷氨酸逆向轉(zhuǎn)運(yùn)子(cystine/glutamate antiporter system，System Xc-)、轉(zhuǎn)硫途徑及谷胱甘肽(glutathione，GSH)合成被抑制可間接抑制GPX4；Ras選擇性致死復(fù)合物3(Ras selective lethal compound 3，RSL3)等類似結(jié)構(gòu)化合物可通過(guò)共價(jià)修飾直接抑制GPX4 功能，以不改變細(xì)胞內(nèi)GSH水平的方式誘導(dǎo)鐵死亡[11]。

1.3 鐵死亡作為新的腫瘤標(biāo)志信號(hào)

鐵死亡通路調(diào)節(jié)因子與多種已知的腫瘤標(biāo)志存在關(guān)聯(lián)性。Chen等發(fā)現(xiàn)RSL3可抑制神經(jīng)膠質(zhì)瘤U87細(xì)胞中活化轉(zhuǎn)錄因子4(activating transcription factor 4，ATF4)過(guò)表達(dá)，誘導(dǎo)腫瘤標(biāo)志之一的血管生成增強(qiáng)；而溶質(zhì)載體家族7 成員11(solute carrier family 7 member 11，SLC7A11)是ATF4的驅(qū)動(dòng)因素，提示鐵死亡耐受與腫瘤的血管生成信號(hào)有關(guān)[12]。Heike等發(fā)現(xiàn)腎透明細(xì)胞癌表現(xiàn)為極強(qiáng)的代謝重編程能力，抑制β-氧化或線粒體ATP合成在腫瘤抑制基因VHL重建細(xì)胞中可恢復(fù)鐵死亡敏感性，提示腫瘤標(biāo)志之一的能量代謝信號(hào)與鐵死亡的微妙關(guān)系[13]。Wang等發(fā)現(xiàn)程序性死亡配體1抗體聯(lián)合降解胱氨酸和半胱氨酸的工程酶，可協(xié)同增強(qiáng)小鼠卵巢癌ID8細(xì)胞荷瘤小鼠中鐵死亡特異性LPO，機(jī)制是激活CD8+T 細(xì)胞釋放干擾素γ，直接抑制System Xc-表達(dá)；提示胱氨酸限制是誘導(dǎo)腫瘤微環(huán)境中腫瘤細(xì)胞鐵死亡的潛在內(nèi)源觸發(fā)因素，腫瘤細(xì)胞鐵死亡是CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)腫瘤清除的另一機(jī)制，靶向腫瘤中鐵死亡相關(guān)代謝信號(hào)通路可改善癌癥免疫療法的功效[14]。Wu 等發(fā)現(xiàn)E-鈣黏蛋白高表達(dá)、激活的腫瘤抑制因子神經(jīng)纖維瘤膜蛋白2 及促增殖Hippo 信號(hào)傳導(dǎo)途徑可抑制鐵死亡，并經(jīng)由鐵死亡參與腫瘤細(xì)胞間通訊；該信號(hào)軸中任一因子的惡性突變可以預(yù)測(cè)人結(jié)腸癌細(xì)胞對(duì)誘導(dǎo)鐵死亡介導(dǎo)抗腫瘤的反應(yīng)性[15]。因此，鐵死亡通路信號(hào)分子的篩查可為外源因素誘導(dǎo)致癌作用和腫瘤預(yù)防控制提供潛在生物標(biāo)志。

表1 不同RCD的主要細(xì)胞生物學(xué)特征比較

圖1 外源化學(xué)物經(jīng)由多細(xì)胞器參與鐵死亡信號(hào)網(wǎng)絡(luò)調(diào)控的抗腫瘤機(jī)制示意圖

1.4 鐵死亡信號(hào)分子的PTMs調(diào)控

參與鐵死亡調(diào)節(jié)的諸多信號(hào)分子受PTMs的調(diào)控。Sun等在Erastin 處理人宮頸癌Hela 細(xì)胞中觀察到蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)介導(dǎo)熱休克蛋白β1(heat shock protein β1，HSPB1)磷酸化，進(jìn)而減少細(xì)胞鐵攝取及脂質(zhì)ROS促進(jìn)鐵死亡抗性；在小鼠荷瘤模型中發(fā)現(xiàn)抑制HSPB1磷酸化可增加Erastin的抗癌活性[16]。Song等揭示Erastin誘導(dǎo)AMP活化蛋白激酶(AMPactivated protein kinase，AMPK)介導(dǎo)HCT116 細(xì)胞中自噬調(diào)節(jié)因子Beclin 1 磷酸化，通過(guò)與SLC7A11 結(jié)合，抑制System Xc-通路介導(dǎo)鐵死亡[17]。Chen等驗(yàn)證在鐵死亡期間電壓依賴性陰離子選擇性通道蛋白2(voltage-dependent anion selective channel protein 2，VDAC2)的內(nèi)源性羰基化，VDAC2C210A突變的人纖維肉瘤HT1080 細(xì)胞能免于RSL3 誘導(dǎo)的鐵死亡，提示半胱氨酸210(Cys210)位點(diǎn)的修飾與促細(xì)胞鐵死亡有關(guān)[18]。Kerins 等通過(guò)藥物敏感性基因特征的研究，發(fā)現(xiàn)鐵死亡誘導(dǎo)劑對(duì)富馬酸(fumarate，F(xiàn)H)缺失的人腎癌UOK262細(xì)胞具有選擇性毒性，是由于GPX4Cys93易發(fā)生富馬酸修飾，提示靶向FH 失活細(xì)胞可作為誘導(dǎo)鐵死亡的抑癌策略[19]。Wang等采用乙酰轉(zhuǎn)移酶處理非小細(xì)胞肺癌H1299細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)p53中賴氨酸98(K98)位點(diǎn)乙酰化可誘導(dǎo)鐵死亡、且不受已知位點(diǎn)(K117/161/162)乙?；癄顟B(tài)的影響[20]。因此，鐵死亡信號(hào)通路調(diào)節(jié)分子的PTMs調(diào)控是外源因素誘導(dǎo)鐵死亡發(fā)生發(fā)展的潛在分子機(jī)制。

2 不同細(xì)胞器參與鐵死亡調(diào)節(jié)的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)調(diào)控機(jī)制

2.1 線粒體參與鐵死亡調(diào)節(jié)

線粒體作為細(xì)胞死亡及存活信號(hào)整合的關(guān)鍵細(xì)胞器平臺(tái)，促成多種RCD 的發(fā)生[21]。Krainz 等合成靶向線粒體ROS 的清除劑XJB-5-131，發(fā)現(xiàn)其比廣泛ROS 清除劑能更有效抑制HT1080 等細(xì)胞鐵死亡的發(fā)生[22]。Yuan 等發(fā)現(xiàn)Erastin 以鐵依賴性方式促進(jìn)人肝癌HepG2和Hep3B細(xì)胞線粒體外膜上含鐵蛋白CDGSH 鐵硫結(jié)構(gòu)域蛋白1(CDGSH iron sulfur domain 1，CISD1)表達(dá)；抑制CISD1 表達(dá)可增加鐵介導(dǎo)的線粒體內(nèi)LPO 和有助于誘導(dǎo)鐵死亡；吡格列酮穩(wěn)定CISD1的鐵硫簇可抑制鐵死亡；表明CISD1 在保護(hù)細(xì)胞免受鐵死亡中的新作用[23]。Gao 等通過(guò)Erastin 直接抑制System Xc-及限制HT1080 細(xì)胞的半胱氨酸攝入和合成，確證了線粒體只是對(duì)于半胱氨酸缺乏誘導(dǎo)的鐵死亡是必不可少；而單純通過(guò)RLS3直接抑制GPX4誘導(dǎo)細(xì)胞鐵死亡，卻不是線粒體依賴性的[24]。因此，線粒體在鐵死亡中的作用可能與細(xì)胞類型(如不同腫瘤細(xì)胞等)、不同受試物(如抗癌藥物等)誘導(dǎo)的RCD(包括鐵死亡)的調(diào)節(jié)信號(hào)網(wǎng)絡(luò)有關(guān)。

2.2 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)參與鐵死亡調(diào)節(jié)

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(endoplasmic reticulum，ER)穩(wěn)態(tài)的失調(diào)可激活ER應(yīng)激，誘發(fā)未折疊蛋白反應(yīng)。與鐵死亡相關(guān)的ER 應(yīng)激信號(hào)是由ATF4介導(dǎo)C/EBP同源蛋白通路激活，且該通路介導(dǎo)p53非依賴性的p53上調(diào)凋亡調(diào)節(jié)因子參與了鐵死亡與凋亡之間的相互串話[25]。Dixon 等通過(guò)Erastin 和索拉非尼(sorafenib，Sora)誘導(dǎo)HT1080細(xì)胞鐵死亡模型RNA測(cè)序顯示ER應(yīng)激信號(hào)通路分子激活，證明了ER應(yīng)激與觸發(fā)鐵死亡的關(guān)聯(lián)；提示靶向ER信號(hào)通路的調(diào)控在誘導(dǎo)鐵死亡相關(guān)腫瘤化學(xué)預(yù)防中的作用[26]。Kagan等使用RSL3 處理小鼠胚胎成纖維Pfa1 細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)ROS 主要積累在線粒體基質(zhì)外和ER上[27]；基于ER與線粒體之間密切接觸和功能偶聯(lián)的膜結(jié)構(gòu)，即線粒體相關(guān)性內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜(mitochondria-associated endoplasmic reticulum membrane，MAM)的研究，提示MAM 介導(dǎo)的多細(xì)胞器間通信網(wǎng)絡(luò)的調(diào)控在鐵死亡參與致癌發(fā)生和抗腫瘤中的作用值得探究。

2.3 溶酶體參與鐵死亡調(diào)節(jié)

溶酶體可降解蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和損傷的細(xì)胞器，參與不同RCD 的生物信號(hào)傳遞功能[28]。Mancias 等揭示CQ 誘導(dǎo)乳腺癌MCF-7 細(xì)胞中核受體共激活因子4(nuclear receptor coactivator 4，NCOA4)可與鐵蛋白N端結(jié)合將其運(yùn)輸至溶酶體，介導(dǎo)鐵蛋白自噬(ferritinophagy)過(guò)程，表明NCOA4 對(duì)鐵穩(wěn)態(tài)與鐵死亡的重要性[29]。Torii 等發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)過(guò)氧化物與溶酶體共定位，且溶酶體抑制劑(如CQ 等)可減弱TRF 的細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)或鐵蛋白自噬降解、部分阻止細(xì)胞內(nèi)鐵的供應(yīng)來(lái)抑制鐵死亡[30]。Yang 等揭示CQ和早期自噬抑制劑spautin-1均能抑制RSL3誘導(dǎo)人非小細(xì)胞肺癌Calu-1細(xì)胞鐵死亡，是由于核心生物鐘蛋白——芳香烴受體核轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白被泛素結(jié)合蛋白p62介導(dǎo)轉(zhuǎn)運(yùn)至溶酶體降解(該過(guò)程稱為“clockophagy”)，促使缺氧誘導(dǎo)因子1α去穩(wěn)定化而發(fā)生鐵死亡；阻斷clockophagy 及其后續(xù)信號(hào)可抑制鐵死亡[31]。這些研究表明，溶酶體經(jīng)由介導(dǎo)鐵代謝和部分LPO參與腫瘤細(xì)胞中的鐵死亡信號(hào)調(diào)節(jié)；因此，基于溶酶體能直接參與其他細(xì)胞器降解的功能[28]，其與細(xì)胞器之間的通訊介導(dǎo)的鐵死亡有待進(jìn)一步探明。

2.4 細(xì)胞核參與鐵死亡調(diào)節(jié)

細(xì)胞核是致癌作用預(yù)防、抗腫瘤藥物治療和基因干預(yù)的理想靶標(biāo)。與細(xì)胞凋亡時(shí)核DNA斷裂和染色質(zhì)固縮相比，鐵死亡細(xì)胞核形態(tài)無(wú)明顯改變[32]。細(xì)胞核中主要的兩個(gè)鐵死亡信號(hào)分子為p53 和核因子紅細(xì)胞2 相關(guān)因子2 (nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2)。Jiang 等發(fā)現(xiàn)Erastin 誘導(dǎo)入核的胞核p53 在轉(zhuǎn)錄水平下調(diào)SLC7A11 表達(dá)，促進(jìn)MCF-7 細(xì)胞及骨肉瘤U2OS細(xì)胞的LPO及鐵死亡[33]。Xie等發(fā)現(xiàn)Erastin 處理HCT-116細(xì)胞中，胞膜上蛋白二肽基肽酶-4(dipeptidyl-peptidase-4，DPP4)與NADPH 氧化酶1(NADPH oxidase 1，NOX1)解離入核，與核p53 結(jié)合、抑制SLC7A11 的轉(zhuǎn)錄，誘導(dǎo)鐵死亡耐受，提示信號(hào)分子競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合核p53 可抑制鐵死亡[34]。Mao 等發(fā)現(xiàn)Erastin 處理肺癌A549 細(xì)胞后GTPase 活化蛋白結(jié)合蛋白1(GTPase-activating protein-binding protein 1，G3BP1)的互作結(jié)構(gòu)域可與p53 相關(guān)胞質(zhì)lncRNA(P53RRA)結(jié)合互作，使胞質(zhì)p53游離并入核致細(xì)胞周期停滯、凋亡和鐵死亡[35]。Sun等發(fā)現(xiàn)Sora作用的HepG2 細(xì)胞中，Nrf2 易位至細(xì)胞核，上調(diào)金屬硫蛋白-1G 基因的轉(zhuǎn)錄，增強(qiáng)該基因敲低的荷瘤裸鼠中Sora 的抗癌活性，提示Nrf2介導(dǎo)的鐵死亡敏感性[36]。因此，參與鐵死亡調(diào)控的核信號(hào)分子可以成為潛在的抗癌作用靶標(biāo)。

3 外源化學(xué)物經(jīng)由鐵死亡信號(hào)網(wǎng)絡(luò)調(diào)控抗腫瘤作用

3.1 合成藥物在鐵死亡誘導(dǎo)性腫瘤化學(xué)預(yù)防中的作用

Stockwell 等根據(jù)鐵死亡發(fā)生途徑歸納了4 類鐵死亡誘導(dǎo)性合成藥物，已有2類在腫瘤研究性實(shí)驗(yàn)中得到運(yùn)用。Ⅰ類誘導(dǎo)劑Erastin及其同源物咪唑酮Erastin、哌嗪Erastin、以及抗炎藥物柳氮磺胺吡啶和肝癌化療藥物Sora 等，通過(guò)抑制System Xc-的功能、限制胱氨酸輸入而導(dǎo)致下游GSH耗盡及GPX4活性喪失[1]。Zhang等采用Ⅰ類誘導(dǎo)劑作用于野生型、穩(wěn)定高表達(dá)腫瘤抑制因子BRCA1 相關(guān)蛋白1(BRCA1-associated protein 1，BAP1)和BAP1 突變型的人腎癌UMRC6 細(xì)胞，觀察到僅穩(wěn)定高表達(dá)BAP1的細(xì)胞中降低了SLC7A11啟動(dòng)子上的組蛋白2A去泛素化作用的利用率，以去泛素化依賴性方式抑制SLC7A11表達(dá)促進(jìn)鐵死亡[37]。Ⅱ類誘導(dǎo)劑RSL3、ML162 等小分子可與GPX4酶結(jié)構(gòu)中的親核活性位點(diǎn)硒代半胱氨酸共價(jià)相互作用，直接抑制GPX4 酶活性和致細(xì)胞脂質(zhì)氧化還原修復(fù)功能喪失而誘導(dǎo)鐵死亡；但由于其低溶解度和難以表征藥代動(dòng)力學(xué)，Ⅱ類鐵死亡誘導(dǎo)性化學(xué)物暫不適合于人體臨床試驗(yàn)[9]。

3.2 植物化學(xué)物在鐵死亡關(guān)聯(lián)性腫瘤化學(xué)預(yù)防中的作用

植物化學(xué)物具有良好的選擇性和較低的毒性副作用的特點(diǎn)，已發(fā)現(xiàn)部分可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞鐵死亡。Lin 等發(fā)現(xiàn)青蒿素(artemisinin，ART)及其衍生物青蒿琥酯(dihydroartemisinin，DHA)可介導(dǎo)頭頸部癌HEP-2 細(xì)胞中不穩(wěn)定鐵池(liable iron pool，LIP)增加，破壞鐵依賴性細(xì)胞穩(wěn)態(tài)誘導(dǎo)鐵死亡[38]。Du 等發(fā)現(xiàn)DHA可誘導(dǎo)急性髓性白血病HL60和KG1細(xì)胞自噬、加速鐵蛋白降解、增加LIP 促進(jìn)鐵死亡；鐵硫簇裝配酶的過(guò)表達(dá)及鐵蛋白重鏈蛋白的重新表達(dá)均可抑制鐵死亡，提示DHA經(jīng)由鐵代謝參與鐵死亡[39]。此外，天然生物堿中的蓽撥亭能顯著增加PANC-1 細(xì)胞LPO 水平，經(jīng)由鐵死亡對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生毒性[40]；Wei等合成天然產(chǎn)物中三萜皂苷類似化合物D13作用于HCT116細(xì)胞，經(jīng)由p53線粒體依賴性途徑誘導(dǎo)鐵死亡和凋亡的同步發(fā)生，增加抗腫瘤敏感性[41]。因此，天然植物化學(xué)物及衍生物經(jīng)由鐵死亡信號(hào)的腫瘤細(xì)胞毒性作用有望成為早期腫瘤化學(xué)預(yù)防的新方向。

3.3 納米粒子在鐵死亡誘導(dǎo)性腫瘤化學(xué)預(yù)防中的作用

由于納米粒子的高負(fù)載、較強(qiáng)滲透性及保留效應(yīng)、特異性靶向、可控釋放和成像等特點(diǎn)，多種鐵基納米粒子的改造和修飾，已成為增強(qiáng)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞鐵死亡的鐵死亡療法的載藥載體[42]。Zheng 等將聚乙烯亞胺/p53 質(zhì)粒復(fù)合物與Fe3+、Fe2+及多酚物質(zhì)單寧酸(tannic acid，TA)共價(jià)結(jié)合形成金屬有機(jī)網(wǎng)絡(luò)-p53(metal-organic network-p53，MON-p53)納米顆粒，既抑制SLC7A11 又介導(dǎo)芬頓反應(yīng)增加ROS，雙重主導(dǎo)促進(jìn)HT1080 細(xì)胞鐵死亡[43]。Liu等合成Sora@Fe III TA納米顆粒，在小鼠乳腺癌4T1細(xì)胞的溶酶體酸環(huán)境中電暈解離，釋放Sora以抑制GPX4促進(jìn)鐵死亡[44]。Wang 等發(fā)現(xiàn)富含精氨酸的硅酸錳納米泡(arginine-rich manganese silicate nanobubbles，AMSNs)可增強(qiáng)GSH 消耗效率，抑制GPX4 以促進(jìn)人肝癌Huh-7 細(xì)胞鐵死亡；期間AMSNs 的降解也有助于T1 加權(quán)的磁共振成像增強(qiáng)及用于協(xié)同治療藥物按需釋放[45]。Shen 等將Fe3O4/Gd2O3雜化納米顆粒、乳鐵蛋白(lactoferrin，LF)和順鉑(cisplatin，cDDP)合成FeGd-HN@Pt@LF/RGD2-cDDP 綴合物，通過(guò)內(nèi)吞作用內(nèi)化到U87 細(xì)胞中，經(jīng)內(nèi)體攝取和降解時(shí)釋放鐵離子和cDDP 加速芬頓反應(yīng)產(chǎn)生ROS 誘導(dǎo)癌細(xì)胞鐵死亡[42]。Zhang 等利用Fe3O4磁性納米團(tuán)簇(nanocluster，NC)為核心，加載白細(xì)胞膜、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因 子β 抑 制 劑(TGF-β inhibitor，Ti)、程 序 性 死 亡 蛋 白-1(programmed cell death protein 1，PD-1)抗體(Pa)合成Pa-M/Ti-NCs，尾靜脈注射給予4T1 細(xì)胞荷瘤裸鼠，Pa 和Ti 在荷瘤組織中互作產(chǎn)生免疫原性微環(huán)境，加強(qiáng)極化M1 型巨噬細(xì)胞芬頓反應(yīng)誘導(dǎo)原位瘤細(xì)胞鐵死亡[46]。因此，將鐵死亡調(diào)控機(jī)制與納米顆粒的特性結(jié)合，可增加新型納米醫(yī)藥在腫瘤防治中的優(yōu)勢(shì)。

4 總結(jié)與展望

環(huán)境因素暴露介導(dǎo)細(xì)胞應(yīng)激和損傷的動(dòng)態(tài)調(diào)控過(guò)程，涉及不同細(xì)胞器參與的RCD信號(hào)網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)機(jī)制，是致癌作用篩查和干預(yù)以及腫瘤化學(xué)預(yù)防研究的焦點(diǎn)，為充分利用鐵死亡，將其開(kāi)發(fā)為抑制腫瘤進(jìn)展的新應(yīng)用提供依據(jù)。因此，仍需進(jìn)一步探討致癌和抗腫瘤過(guò)程中鐵死亡的新調(diào)節(jié)通路。首先，機(jī)制方面，鐵死亡中LPO下游的分子標(biāo)志、鐵死亡具體分子執(zhí)行者等尚不清楚；其次，鐵死亡與其他RCD并行調(diào)控細(xì)胞結(jié)局、多細(xì)胞器間膜接觸和信號(hào)串話、信號(hào)網(wǎng)絡(luò)分子間的互作及其PTMs修飾等的功能學(xué)調(diào)控值得深入研究；第三，應(yīng)用方面，鐵死亡抑制劑在外源物誘導(dǎo)致癌過(guò)程中的干預(yù)、鐵死亡誘導(dǎo)劑在實(shí)驗(yàn)研究和臨床(前)期試驗(yàn)中殺死癌細(xì)胞的具體效果未有確切結(jié)論。因此，本文有助于為今后開(kāi)發(fā)靶向鐵死亡信號(hào)網(wǎng)絡(luò)中相關(guān)分子及細(xì)胞器調(diào)控的合成藥物、植物化學(xué)物及納米粒子等提供科學(xué)依據(jù)。