治療高度耐藥結(jié)核病的新型藥物PA-824的研究新進(jìn)展

孫路平

【中圖分類號(hào)】R52

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B

【文章編號(hào)】2095-6851（2020）04-054-02

由非營(yíng)利組織TB Alliance研發(fā)的新型抗結(jié)核藥物PA-824已經(jīng)獲得了USFDA的上市批準(zhǔn)，同貝達(dá)喹啉和利奈唑胺組成BPaL方案治療廣泛耐藥結(jié)核?。╔DR-TB）或無(wú)法耐受治療/療效欠佳的耐多藥結(jié)核?。∕DR-TB）患者。

PA-824，一種由非營(yíng)利性組織TB Alliance研發(fā)的新型抗結(jié)核藥物于2019年8月14日獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（USFDA）批準(zhǔn)上市治療一些最難治的高度耐藥結(jié)核病。為了治療廣泛耐藥結(jié)核病（XDR-TB）或無(wú)法耐受治療/療效欠佳的耐多藥結(jié)核?。∕DR-TB）患者，作為一個(gè)療程為6個(gè)月3藥全口服方案的組成藥物，PA-824經(jīng)抗菌抗真菌藥物有限人群路徑（LPAD pathway）獲得USFDA的上市批準(zhǔn)。 USFDA專門(mén)設(shè)置LPAD路徑來(lái)鼓勵(lì)發(fā)新型抗菌抗真菌藥物用于在亟需新型治療手段特定人群中治療嚴(yán)重的危及生命的感染。

“PA-824獲得USFDA上市批準(zhǔn)為全球罹患高度耐藥結(jié)核病患者帶來(lái)了福音”Mel Spigelman，TB Alliance的首席執(zhí)行官說(shuō)。“同時(shí)希望PA-824組成的BPaL方案能為那些難治的高度耐藥結(jié)核患者帶來(lái)療程更短，督導(dǎo)服藥更方便，最重要的是更有效的治療”。由貝達(dá)喹啉，PA-824和利奈唑胺組成BPaL方案經(jīng)南非開(kāi)展的Nix-TB多中心臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。該臨床試驗(yàn)納入了109例XDR-TB患者和無(wú)法耐受/療效欠佳的MDR-TB患者。

Nix-TB臨床試驗(yàn)獲得的數(shù)據(jù)顯示，首批107例患者在接受了療程6個(gè)月的BPaL方案治療和為期6個(gè)月的隨訪后，95例患者獲得了成功的轉(zhuǎn)歸。2例患者的療程延長(zhǎng)至9個(gè)月。PA-824的新藥上市申請(qǐng)包括了來(lái)自19個(gè)評(píng)估藥物安全性有效性臨床試驗(yàn)的1168例服用PA-824患者的相關(guān)數(shù)據(jù)。同時(shí)，PA-824已經(jīng)在全球14個(gè)國(guó)家開(kāi)展了臨床研究。

PA-824是一種新型的化合物，屬于硝基咪唑噁嗪家族（nitroimidazo-oxazine）。TB Alliance 于2002年獲得了該藥物研發(fā)的授權(quán)。該藥物將以口服制劑的形式同貝達(dá)喹啉和利奈唑胺聯(lián)用治療結(jié)核病，該方案當(dāng)前僅針對(duì)有限的特定結(jié)核病人群適用。Nix-TB臨床試驗(yàn)中報(bào)道的關(guān)于BPaL方案的副反應(yīng)包括肝毒性，骨髓抑制以及周遭神經(jīng)炎和視神經(jīng)炎。

1適應(yīng)癥

有限的人群：PA-824片劑是一種抗分枝桿菌藥物，同貝達(dá)喹啉和利奈唑胺組成藥物方案適用于治療成年人肺部廣泛耐藥結(jié)核病或無(wú)法耐受/療效欠佳的成年人耐多藥結(jié)核病。該適應(yīng)癥的審批是基于有限的臨床安全性和有效性數(shù)據(jù)。該藥物（PA-824）僅僅適用于有限的特定病患人群。

2禁忌癥

如果患者禁忌服用貝達(dá)喹啉和/或利奈唑胺，則PA-824同以上兩種藥物聯(lián)用禁忌。

警告和注意事項(xiàng)：

此前臨床試驗(yàn)中報(bào)道BPaL方案引起過(guò)肝臟副反應(yīng)事件。務(wù)必服用BPaL方案期間密切監(jiān)測(cè)患者的相關(guān)癥狀并對(duì)肝功能相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行跟蹤。一旦有證據(jù)顯示肝損發(fā)生，中斷BPaL方案的服用（interrupt treatment with theentire regimen）。

此前臨床試驗(yàn)中報(bào)道BPaL方案引起過(guò)骨髓抑制。務(wù)必服用BPaL方案期間密切監(jiān)測(cè)患者的全血細(xì)胞計(jì)數(shù)（complete blood counts）。一旦出現(xiàn)嚴(yán)重的骨髓抑制事件或業(yè)已發(fā)生的骨髓抑制惡化，應(yīng)立即減少利奈唑胺劑量或中斷服用利奈唑胺。

此前臨床試驗(yàn)中報(bào)道BPaL方案引起過(guò)周遭神經(jīng)炎和視神經(jīng)炎的發(fā)生。務(wù)必服用BPaL方案期間密切監(jiān)測(cè)患者視功能。一旦發(fā)現(xiàn)視力損傷的癥狀，務(wù)必獲得眼科的專科評(píng)估。一旦發(fā)生神經(jīng)炎或業(yè)已發(fā)生的神經(jīng)炎惡化，應(yīng)立即減少利奈唑胺劑量或中斷服用利奈唑胺。

此前臨床試驗(yàn)中報(bào)道BPaL方案引起過(guò)QT間期延長(zhǎng)。服用已知導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)的藥物可能導(dǎo)致QT間期進(jìn)一步延長(zhǎng)（additive QT prolongation）。務(wù)必服用BPaL方案期間密切監(jiān)測(cè)患者的心電圖。一旦發(fā)生嚴(yán)重的室性心律紊亂（ventriculararrhythmia）或QT間期>500ms，立即停用BPaL方案。

生殖影響：在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，PA-824造成雄性小鼠睪丸萎縮即生殖功能