劉布谷，吳金桂，茍 堯，黎軍宏，莫雪妮，翟 陽(yáng)

(1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣西 南寧 530022；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530000；3.廣西中醫(yī)藥大學(xué) 教評(píng)中心，廣西 南寧 530222；4.廣西國(guó)際壯醫(yī)醫(yī)院，廣西 南寧 530200)

偏頭痛是一種臨床常見(jiàn)的慢性神經(jīng)血管性疾病，根據(jù)相關(guān)研究報(bào)道，偏頭痛的年患病率女性為3.3%～32.6%、男性為0.7%～16.1%[1]；國(guó)內(nèi)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，我國(guó)偏頭痛患病率為9.3%[2]。世界衛(wèi)生組織(WHO)發(fā)布的《2001年世界衛(wèi)生報(bào)道》將偏頭痛定義為最致殘的慢性疾病，其他三類最致殘疾病分別為癡呆、四肢癱瘓、嚴(yán)重精神病，可見(jiàn)偏頭痛對(duì)患者生活質(zhì)量影響甚大。目前，西醫(yī)對(duì)于偏頭痛的治療包括頭痛發(fā)作期治療和頭痛間歇期的預(yù)防性治療，但治療效果欠佳，近一半患者對(duì)治療結(jié)果不滿意[3]。頭痛發(fā)作期治療藥物分為兩大類：①非特異性藥物如非甾體類抗炎藥(NSAID)、止吐藥、促進(jìn)胃動(dòng)力藥及鎮(zhèn)靜藥等；②特異性藥物包括曲坦類、麥角胺類、降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)受體拮抗劑及復(fù)方制劑。頭痛間歇期預(yù)防性治療藥物包括β受體阻滯劑、鈣離子通道阻滯劑、抗癲癇劑、抗抑郁劑、NSAID及其他藥物；氟桂利嗪屬于非特異性鈣離子通道阻滯劑，目前用于偏頭痛的預(yù)防性治療，療效確切，在《中國(guó)偏頭痛診斷治療指南》中的推薦級(jí)別為A[4]。

西藥對(duì)于偏頭痛的治療雖然有較好的短期療效，但停藥后頭痛容易反復(fù)，長(zhǎng)期維持治療不僅容易產(chǎn)生藥物依賴及抵抗，更容易繼發(fā)藥物過(guò)度應(yīng)用性頭痛(MOH)[5]。中藥復(fù)方制劑對(duì)于反復(fù)發(fā)作的偏頭痛具有治療優(yōu)勢(shì)[6]，偏頭痛屬于中醫(yī)學(xué)“頭風(fēng)”“腦風(fēng)”“頭痛”范疇，風(fēng)為百病之長(zhǎng)，最易夾他邪循經(jīng)上擾巔頂發(fā)為頭痛，治療上，清代醫(yī)家汪昂的《醫(yī)方集解》提出“頭痛必用風(fēng)藥者，以巔頂之上，唯風(fēng)可到也”[7]。故中醫(yī)治療頭痛多以風(fēng)藥為主，其中川芎茶調(diào)散最具代表性。經(jīng)查詢相關(guān)文獻(xiàn)，存在部分相似的以川芎茶調(diào)散加減聯(lián)合氟桂利嗪治療偏頭痛的RCT，本研究采用循證醫(yī)學(xué)方法對(duì)其進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以期為偏頭痛的治療提供新的循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

本研究的檢索范圍包括中文期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、中國(guó)科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)(CBM)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)(WANFANG DATA)以及西文生物醫(yī)學(xué)期刊文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)(FMJS)、the Cochrane library(CL)、MEDLINE、EMBASE、the Wed of Sciences(WOS)，檢索時(shí)間自各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)以來(lái)至2018年10月31日。以“主題詞結(jié)合自由詞”為主要檢索形式，并根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫(kù)檢索的特點(diǎn)加以修改。中文檢索詞包括“偏頭痛、川芎茶調(diào)散/川芎清腦顆粒/通天液、氟桂利嗪/西比靈、隨機(jī)”；英文檢索詞包括“migraine/ hemicrania /cephalagra/brow ague/splitting headache、Chuanxiongchatiao powder/Chuanxiongchatiao san/Chuanxiong Qingnao granule/Tongtian liquid / Tongtian Oral、randomized”。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

符合：①中文或英文發(fā)表的RCT；②受試患者診斷符合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)偏頭痛診斷標(biāo)準(zhǔn)(包括有先兆偏頭痛、無(wú)先兆偏頭痛、兒童偏頭痛等)，具體診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國(guó)偏頭痛診斷治療指南》[8]；③實(shí)驗(yàn)組以川芎茶調(diào)散加減聯(lián)合氟桂利嗪為干預(yù)措施，對(duì)照組給予單純西藥氟桂利嗪治療；④結(jié)局指標(biāo)包括臨床總有效率、不良反應(yīng)等。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

排除以下情況：①非RCT、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究、個(gè)案報(bào)道、綜述類等；②受試患者合并其他嚴(yán)重功能性、器質(zhì)性或精神性疾病，妊娠或哺乳期婦女等；③對(duì)照組為單純中藥或其他中醫(yī)干預(yù)措施如針灸、按摩等；④研究數(shù)據(jù)前后不一致、明顯錯(cuò)誤或偽造等；⑤無(wú)法獲取全文的文獻(xiàn)；⑥重復(fù)發(fā)表或重復(fù)收錄的文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由2名研究人員根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，意見(jiàn)不一致時(shí)通過(guò)討論來(lái)解決分歧，如果討論仍不能解決分歧，讓第三方來(lái)進(jìn)行判斷和仲裁。納入文獻(xiàn)核對(duì)后，按事先設(shè)計(jì)的提取表提取資料，如遇信息缺失或不可用時(shí)與作者聯(lián)系盡力獲取，并再次核對(duì)。

1.5 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的由方法學(xué)家、編輯和系統(tǒng)評(píng)價(jià)員共同制定的新的“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估”工具進(jìn)行評(píng)估[9]。內(nèi)容包括：隨機(jī)分組產(chǎn)生方法(選擇性偏倚)、分配隱藏(選擇性偏倚)、對(duì)研究對(duì)象采用盲法(實(shí)施偏倚)、對(duì)結(jié)果評(píng)估者采用盲法(測(cè)量偏倚)、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整性(失訪偏倚)、選擇性報(bào)道(報(bào)道偏倚)及其他來(lái)源偏倚。以上風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估分為三個(gè)等級(jí)，分別為：低風(fēng)險(xiǎn)、未知風(fēng)險(xiǎn)、高風(fēng)險(xiǎn)。進(jìn)行預(yù)實(shí)驗(yàn)后，每篇文章由2名評(píng)價(jià)者獨(dú)立進(jìn)行評(píng)價(jià)，對(duì)評(píng)價(jià)文獻(xiàn)中存在的意見(jiàn)分歧，通過(guò)共同討論或請(qǐng)第三人的方式進(jìn)行解決。

1.6 數(shù)據(jù)分析

對(duì)收集的數(shù)據(jù)采用定性和定量的方法進(jìn)行分析。定性分析采用描述的方法，定量分析采用Rev Man5.3軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行Mate分析。對(duì)二分類變量選用比值比(OR)及其95%CI，對(duì)連續(xù)性變量選用標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差(SMD)及其95%CI。采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析，若異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果P>0.10時(shí)，表示多個(gè)同類研究具有同質(zhì)性，可使用固定效應(yīng)模型計(jì)算合并統(tǒng)計(jì)量；若異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果P≤0.10時(shí)，表示多個(gè)研究結(jié)果具有異質(zhì)性，分析導(dǎo)致異質(zhì)性的原因，必要時(shí)進(jìn)行亞組分析，在分析處理可能導(dǎo)致異質(zhì)性的原因后仍不能消除異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算合并統(tǒng)計(jì)量。納入研究的異質(zhì)性大小用I2衡量，I2小于50%時(shí)，其異質(zhì)性可以接受。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索和篩選結(jié)果

根據(jù)檢索策略共檢出262篇中文文獻(xiàn)，2篇英文文獻(xiàn)，剔除重復(fù)文獻(xiàn)30篇；經(jīng)閱讀題目及摘要，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)205篇；詳讀全文后剔除17篇，其中5篇為半隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)(CCT)，3篇文獻(xiàn)中數(shù)據(jù)明顯錯(cuò)誤，3篇對(duì)照組干預(yù)措施為單純中藥，6篇對(duì)照組干預(yù)措施為中藥聯(lián)合西藥，最終共納入文獻(xiàn)12篇(均為中文)[10-21]。12項(xiàng)RCT中，研究對(duì)象共1 302例，其中實(shí)驗(yàn)組656例，對(duì)照組646例。所有研究均在中國(guó)進(jìn)行，各研究的一般特征見(jiàn)表1。

表1 納入研究的一般特征

注：總有效率；ACA血流速度；MCA血流速度；PCA血流速度；血漿黏度；纖維蛋白原。

2.2 方法學(xué)分析及偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

方法學(xué)分析具體如下：隨機(jī)方法：所有研究均提到隨機(jī)，其中有3個(gè)研究[18，19，21]交代了具體隨機(jī)方法為按隨機(jī)數(shù)字表法分組。盲法和分配隱藏：僅1項(xiàng)研究[19]提到由第三人隱藏分配，其余納入研究均未提及分配隱藏和盲法。失訪、丟失、退出及意向性分析：所有研究均未報(bào)道存在失訪、丟失、退出情況，也均未采用意向性分析。依從性分析：所有研究均未提及采取何種具體措施保證入組患者依從性。基線相似性：11項(xiàng)研究[10-12，14-21]報(bào)道了實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組基線相似性良好，具有可比性；1項(xiàng)研究[13]報(bào)道了實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組基線情況，但未提及統(tǒng)計(jì)學(xué)是否具有可比性。根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估”工具細(xì)目，逐個(gè)對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)估，最終對(duì)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估情況進(jìn)行匯總，見(jiàn)圖1。

圖1納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 臨床總有效率 納入的12項(xiàng)研究均報(bào)道臨床總有效率，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示組間具有同質(zhì)性(P=0.97，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果提示：以川芎茶調(diào)散加減為基礎(chǔ)的不同中藥復(fù)方制劑聯(lián)合鹽酸氟桂利嗪治療偏頭痛的臨床總有效率優(yōu)于單純西藥組(OR=4.11，95%CI[2.87，5.88]，P<0.000 01)，詳情見(jiàn)圖2。

圖2臨床總有效率森林圖

2.3.2 腦動(dòng)脈血流速度 納入研究的文獻(xiàn)共有3篇[15，16，21]報(bào)道了實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組治療前后腦動(dòng)脈血液流動(dòng)速度的變化，腦動(dòng)脈包括大腦前動(dòng)脈(ACA)、大腦中動(dòng)脈(MCA)和大腦后動(dòng)脈(PCA)，各腦動(dòng)脈的Meta分析結(jié)果，見(jiàn)表2。三組研究均存在異質(zhì)性且異質(zhì)性較高(P<0.10，I2>50%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模式進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，川芎茶調(diào)散加減聯(lián)合鹽酸氟桂利嗪較單純西藥治療更能減緩大腦前、中、后動(dòng)脈血流速度，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 腦動(dòng)脈血流速度比較 (cm/s)

2.3.3 血液流變學(xué)納入研究的文獻(xiàn)有2篇[17，18]報(bào)道了治療前后血漿黏度、纖維蛋白原含量的變化，具體Meta分析結(jié)果，見(jiàn)表3。兩組的異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示組間具有同質(zhì)性(P=0.88/P=0.44，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示：川芎茶調(diào)散加減聯(lián)合鹽酸氟桂利嗪在降低纖維蛋白原含量方面優(yōu)于單純西藥治療，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(SMD=-0.42，95%CI[-0.69，-0.14]，P<0.05)；實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組在降低血液黏度方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(SMD=-0.19，95%CI[-0.46，0.08]，P=0.17)。

表3 血液流變學(xué)指標(biāo)比較

2.3.4 不良反應(yīng)12項(xiàng)研究中共有6篇文獻(xiàn)報(bào)道了不良反應(yīng)，其中1篇文獻(xiàn)[21]提到兩組間不良反應(yīng)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，未描述具體情況；其余5篇文獻(xiàn)[11，12，15，16，18]報(bào)道實(shí)驗(yàn)組共出現(xiàn)不良反應(yīng)14例，對(duì)照組共出現(xiàn)不良反應(yīng)19例，主要表現(xiàn)為：惡心、嗜睡或輕度失眠、疲憊感或乏力、口干、胃部燒灼感或胃部脹痛、頭暈。實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組均未報(bào)道嚴(yán)重不良反應(yīng)。

2.3.5 偏倚分析 漏斗圖主要用于觀察某個(gè)系統(tǒng)評(píng)價(jià)或Meta分析結(jié)果是否存在偏倚，如發(fā)表偏倚或其他偏倚[22]。采用OR為橫坐標(biāo)、OR對(duì)數(shù)值標(biāo)準(zhǔn)誤SE(log[OR])為縱坐標(biāo)繪制漏斗圖，漏斗圖(圖3)圖形顯示左右不對(duì)稱，排除重復(fù)發(fā)表偏倚、語(yǔ)言偏倚、抄襲、機(jī)遇等后，考慮存在小標(biāo)本研究的方法學(xué)質(zhì)量差及發(fā)表偏倚的可能性大。

2.3.6 敏感性分析敏感性分析是用于評(píng)價(jià)某個(gè)Meta分析或系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果是否穩(wěn)定和可靠的分析方法[22]。本研究對(duì)納入文獻(xiàn)的研究類型具有明確規(guī)定，同時(shí)前期已排除某些含糊不清或設(shè)計(jì)不嚴(yán)格的研究，分析數(shù)據(jù)時(shí)也根據(jù)不同情況采用不同統(tǒng)計(jì)方法(隨機(jī)效應(yīng)模型/固定效應(yīng)模型)，同時(shí)采取逐項(xiàng)剔除進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果表明Meta分析結(jié)果沒(méi)有本質(zhì)性改變，故本研究結(jié)果具有一定可靠性。

圖3納入研究漏斗圖

3 討論

偏頭痛是一組病因尚未明確的疾病，目前主要的病因?qū)W說(shuō)包括：①血管學(xué)說(shuō)[23，24]：認(rèn)為偏頭痛由血管舒縮功能障礙引起，顱內(nèi)血管收縮，隨后顱內(nèi)外血管擴(kuò)張導(dǎo)致搏動(dòng)性頭痛的產(chǎn)生。頸動(dòng)脈壓迫及血管收縮劑可緩解頭痛，支持了上述觀點(diǎn)；②神經(jīng)學(xué)說(shuō)[25，26]：認(rèn)為偏頭痛是原發(fā)性神經(jīng)功能紊亂性疾病，皮質(zhì)擴(kuò)展性抑制能夠很好解釋偏頭痛的先兆癥狀；另外，許多有效抗偏頭痛藥物通過(guò)激動(dòng)中樞性5-HT達(dá)到止痛效果，說(shuō)明神經(jīng)功能紊亂參與了偏頭痛的發(fā)作過(guò)程；③三叉神經(jīng)血管學(xué)說(shuō)[27]：認(rèn)為當(dāng)三叉神經(jīng)節(jié)及其纖維受刺激后，引起P物質(zhì)、降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)及其他神經(jīng)肽釋放增加，以上活性物質(zhì)作用于臨近腦血管壁，引發(fā)血管擴(kuò)張后繼而導(dǎo)致搏動(dòng)性頭痛的出現(xiàn)。5-HT受體激動(dòng)劑及CGRP受體拮抗劑對(duì)偏頭痛具有止痛作用，支持了這一學(xué)說(shuō)；④視網(wǎng)膜-丘腦-皮質(zhì)學(xué)說(shuō)[28]：認(rèn)為偏頭痛是一種與感覺(jué)模式失調(diào)有關(guān)的疾病。偏頭痛患者發(fā)作前后對(duì)光、聲、觸覺(jué)及嗅覺(jué)敏感支持了此學(xué)說(shuō)。在典型偏頭痛發(fā)作的過(guò)程中，血管反應(yīng)分為3期：①1期，頭痛發(fā)作的早期或前驅(qū)期：一條或多條顱內(nèi)動(dòng)脈痙攣，局部缺血導(dǎo)致先兆癥狀的產(chǎn)生；②2期，頭痛發(fā)作期：顱外動(dòng)脈繼顱內(nèi)動(dòng)脈痙攣后出現(xiàn)反應(yīng)性擴(kuò)張，動(dòng)脈張力低導(dǎo)致充血高灌注，從而產(chǎn)生頭痛；③3期，頭痛后期：動(dòng)脈壁水腫、血管狹窄，頭痛失去搏動(dòng)性變成持續(xù)性；同時(shí)管腔狹窄導(dǎo)致頭頸部肌肉缺血、收縮，從而產(chǎn)生肌肉收縮性頭痛[29]。

偏頭痛屬于中醫(yī)學(xué)“頭風(fēng)”“腦風(fēng)”“頭痛”范疇。《素問(wèn)·風(fēng)論》有言：“風(fēng)氣循風(fēng)府而上，則為腦風(fēng)?！鼻宕t(yī)家汪昂所著《醫(yī)方集解》提出“頭痛必用風(fēng)藥者，以巔頂之上，唯風(fēng)可到也”。頭痛代表方川芎茶調(diào)散出自《太平惠民和劑局方》，其主要功效為疏風(fēng)止痛，可用于治療偏正頭痛，或巔頂作痛；基本藥物組成：薄荷葉、川芎、荊芥、細(xì)辛、防風(fēng)、白芷、羌活、炙甘草；川芎清腦顆粒及通天口服液均由川芎茶調(diào)散加減后制成。汪昂稱川芎茶調(diào)散為“足三陽(yáng)之藥也”；李東垣也提出“頭痛須用川芎，如不愈，各加引經(jīng)藥，太陽(yáng)羌活，陽(yáng)明白芷”[30]。

結(jié)合偏頭痛發(fā)作機(jī)制的中、西醫(yī)學(xué)說(shuō)，運(yùn)用鈣離子通道阻滯劑氟桂利嗪聯(lián)合風(fēng)藥為主的中藥復(fù)方川芎茶調(diào)散加減治療偏頭痛具有十分重要的臨床指導(dǎo)意義，以上循證醫(yī)學(xué)證據(jù)也支持這一偏頭痛治療方案。現(xiàn)代藥理研究表明[31]，川芎茶調(diào)散中川芎含有的川芎嗪不僅具有擴(kuò)張血管、降低腦血管阻力的作用，對(duì)多種原因誘發(fā)的血小板聚集也有抑制作用，可降低血漿黏滯度；薄荷可使毛細(xì)血管擴(kuò)張，改善微循環(huán)；荊芥具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛及解熱作用；羌活可選擇性增加腦血流量，同時(shí)羌活揮發(fā)油能明顯提高痛閾，具有顯著鎮(zhèn)痛作用，羌活水提物能夠降低全血及血漿黏度；防風(fēng)可鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛；白芷可解熱，其揮發(fā)油可鎮(zhèn)痛；細(xì)辛能解熱、鎮(zhèn)痛；炙甘草也具有鎮(zhèn)痛作用，同時(shí)甘草次酸可抑制血小板聚集。鄧治文等[32]對(duì)川芎茶調(diào)散進(jìn)行了藥理研究，發(fā)現(xiàn)其具有顯著的解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎及改善腦缺氧的作用，可用于治療多種病因引起的頭痛。王敏博[33]開(kāi)展的關(guān)于偏頭痛(風(fēng)寒上擾證)的研究也認(rèn)為川芎茶調(diào)散加減的配伍組分可能通過(guò)影響CGRP及內(nèi)皮素-1(ET-1)基因的表達(dá)，從而減少CGRP及ET-1的合成及釋放入血，削弱了兩者舒縮血管的效應(yīng)，從而達(dá)到了防治偏頭痛的作用。

雖然偏頭痛難以治愈，但大量研究證實(shí)規(guī)范的預(yù)防治療可有效減少偏頭痛的發(fā)作及其帶來(lái)的功能損害，并能極大減少患者及其家庭的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，提高生活質(zhì)量[34，35]。本研究納入的12個(gè)臨床對(duì)照實(shí)驗(yàn)中，運(yùn)用川芎茶調(diào)散加減為基礎(chǔ)的不同中藥復(fù)方制劑聯(lián)合鹽酸氟桂利嗪治療偏頭痛均取得了良好療效，提高了偏頭痛治療的臨床有效率；同時(shí)，臨床不良反應(yīng)表現(xiàn)輕微，具有很好的安全性，值得臨床推廣。但本研究存在一定的局限性，納入研究的風(fēng)險(xiǎn)偏倚較大，主要表現(xiàn)在方法學(xué)方面對(duì)隨機(jī)方法、隱藏分配、盲法及隨訪情況報(bào)道不足，無(wú)法獲取相關(guān)實(shí)驗(yàn)計(jì)劃書(shū)等也影響文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)估。鑒于以上因素，未來(lái)尚需開(kāi)展更多更加嚴(yán)謹(jǐn)、評(píng)價(jià)客觀、多中心、高質(zhì)量、大樣本的RCT予以驗(yàn)證。