陳 誠(chéng)，駱王敏，尚爾寧，虞燕霞

（南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院·蘇州市立醫(yī)院藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，江蘇 蘇州215002）

2019年底，新型冠狀病毒肺炎（簡(jiǎn)稱新冠肺炎）暴發(fā)后，全國(guó)30省市及地區(qū)相繼宣布啟動(dòng)重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件一級(jí)響應(yīng)。截至2020年2月23日24：00，全國(guó)累計(jì)報(bào)告確診病例77 150例[1]。雖然目前國(guó)內(nèi)確診病例數(shù)有下降趨勢(shì)，但新型冠狀病毒在全球范圍仍在不斷蔓延[2]。因此，盡快開發(fā)有效的防治藥物、積極開展藥物臨床試驗(yàn)是防控疫情蔓延的有效措施[3]。在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心網(wǎng)站和美國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心網(wǎng)站檢索，2020年1月23日至2月16日與新冠肺炎相關(guān)的臨床試驗(yàn)達(dá)160多項(xiàng)，中國(guó)有102家單位參與了這些試驗(yàn)項(xiàng)目。醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床試驗(yàn)?zāi)芰λ街苯記Q定著臨床試驗(yàn)的進(jìn)展速度和數(shù)據(jù)質(zhì)量，加強(qiáng)新冠肺炎疫情期間臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)管理，保障各項(xiàng)臨床試驗(yàn)有序開展，可為公共衛(wèi)生的各項(xiàng)決策提供有力證據(jù)和支撐[4]?，F(xiàn)就新冠肺炎疫情下藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)管理的改進(jìn)策略探討如下。

1 完善臨床試驗(yàn)組織管理規(guī)范

1.1 藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)辦公室

在機(jī)構(gòu)主任的領(lǐng)導(dǎo)下，由藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)辦公室（簡(jiǎn)稱機(jī)構(gòu)辦）主任統(tǒng)一負(fù)責(zé)管理疫情防控期間各項(xiàng)工作，原則上盡量減少現(xiàn)場(chǎng)辦公和人員聚集，同時(shí)安排機(jī)構(gòu)辦人員輪流上班，保證每日線上問(wèn)題的及時(shí)答復(fù)，受試者取藥，藥物快遞的收發(fā)工作，必要的質(zhì)控工作等。邀請(qǐng)醫(yī)院感染管理科專家對(duì)機(jī)構(gòu)辦開展全員防控知識(shí)培訓(xùn)，做到根據(jù)工作的不同需求，選擇適宜的個(gè)人防護(hù)，會(huì)正確掌握防護(hù)衣物穿脫流程[5]。每日安排清點(diǎn)防護(hù)用品儲(chǔ)備數(shù)量并記錄。

1.2 專業(yè)組

各專業(yè)組主要研究者（PI）對(duì)目前在研項(xiàng)目進(jìn)行全面梳理，根據(jù)方案內(nèi)容，與申辦方就可能出現(xiàn)的方案偏離、受試者隨訪困難等情況作出相應(yīng)的預(yù)判，如需修改方案，及時(shí)報(bào)倫理委員會(huì)審核。研究者盡可能利用電話或互聯(lián)網(wǎng)平臺(tái)與受試者保持聯(lián)系，了解受試者目前所在地及其本人的情況，及時(shí)收集受試者的相關(guān)檢查報(bào)告、合并用藥等，判斷其可否繼續(xù)參與臨床試驗(yàn)。

2 加強(qiáng)臨床試驗(yàn)人員管理

2.1 長(zhǎng)期在院人員

長(zhǎng)期在院人員是指辦公地點(diǎn)設(shè)置在醫(yī)院，需要在院處理各項(xiàng)工作的人員，如機(jī)構(gòu)人員、研究者、臨床協(xié)調(diào)員（CRC）等。他們?cè)谠汗ぷ鲿r(shí)間較長(zhǎng)，對(duì)醫(yī)院其他工作人員的影響較大，需要確保了解、掌握其人員的健康情況。外地返回本地者需在家隔離14 d才能來(lái)院工作，來(lái)院后需每日上班后、下班前各測(cè)量體溫1次，匯報(bào)身體健康情況，檢查防護(hù)用品（如口罩、帽子）穿戴情況，并做好記錄。在院工作期間，如出現(xiàn)發(fā)燒或其他疑似癥狀，應(yīng)及時(shí)到發(fā)熱門診就診，及時(shí)報(bào)告PI、機(jī)構(gòu)辦公室主任，再按要求上報(bào)醫(yī)院有關(guān)部門。

2.2 短期來(lái)院人員

短期來(lái)院情況包括受試者隨訪、臨床監(jiān)查員（CRA）來(lái)院監(jiān)查，申辦方、合同研究組織（CRO）、臨床機(jī)構(gòu)管理組織（SMO）公司從業(yè)人員來(lái)院遞交文件資料或辦理業(yè)務(wù)，以及快遞人員收發(fā)藥物等。非緊急事宜應(yīng)盡量選擇電話或互聯(lián)網(wǎng)平臺(tái)進(jìn)行溝通。所有來(lái)院人員需提前1 d與機(jī)構(gòu)辦聯(lián)系，填寫《來(lái)院人員登記表》，包括來(lái)院原因、個(gè)人健康情況、有無(wú)疫區(qū)居住史和旅行史、有無(wú)疫區(qū)人員接觸史，機(jī)構(gòu)辦綜合考慮人員來(lái)院的必要性及其自身健康狀況，給出是否同意其來(lái)院的答復(fù)。如同意其來(lái)院，應(yīng)約定來(lái)院時(shí)間，囑佩戴口罩，做好防護(hù)工作。目前我院在研臨床試驗(yàn)項(xiàng)目共41項(xiàng)，2020年1月30日至2月20日機(jī)構(gòu)辦共接待外來(lái)人員40人次（詳見圖1）。日均接待外來(lái)人員1.82次，約為疫情前日均接待人次的1/7，較好地將現(xiàn)場(chǎng)接待工作轉(zhuǎn)變?yōu)榫€上處理工作。

圖1 疫情期間機(jī)構(gòu)辦統(tǒng)計(jì)的每日來(lái)院人次

3 創(chuàng)新臨床試驗(yàn)項(xiàng)目管理

3.1 受試者訪視

訪視流程：詳見圖2。

圖2 受試者訪視流程

必須到院訪視的受試者：訪視前應(yīng)充分溝通，了解其個(gè)人情況，如身體狀況（是否有發(fā)燒、咳嗽、呼吸困難等癥狀）、疫區(qū)居住史或旅行史、密切接觸情況等，并做好記錄。研究者根據(jù)項(xiàng)目情況，精確安排其到院時(shí)間，避免出現(xiàn)多個(gè)受試者在同一時(shí)間到院隨訪，以減少人員的聚集和流動(dòng)。受試者到院訪視必須佩戴口罩，進(jìn)院必須配合志愿者測(cè)量體溫，體溫正常方可進(jìn)行訪視。

不便到院訪視的受試者：仍然應(yīng)先進(jìn)行溝通，了解其不能到院的原因。研究者需要對(duì)受試者進(jìn)行電話或網(wǎng)絡(luò)隨訪，詳細(xì)記錄隨訪過(guò)程，如本次隨訪涉及醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)檢查的內(nèi)容?？山ㄗh受試者在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院進(jìn)行檢查并保留相關(guān)資料，如需要使用研究藥物的，可采用快遞藥物的方式。對(duì)于無(wú)法完成隨訪內(nèi)容的，應(yīng)如實(shí)記錄并報(bào)備。

圖3 受試者取藥流程

3.2 中心藥房取藥

受試者直接取藥：訪視當(dāng)天如需要取藥，應(yīng)提前與機(jī)構(gòu)藥物管理員預(yù)約取藥時(shí)間，由CRC或研究護(hù)士憑處方至藥房取藥。若受試者預(yù)計(jì)下次訪視時(shí)不能完成取藥，需要發(fā)放超過(guò)1個(gè)訪視周期的藥品數(shù)量，應(yīng)由研究者出具情況說(shuō)明，例如不能取藥原因、下次何時(shí)可以到院、藥品數(shù)量計(jì)算，并告知受試者具體服用注意事項(xiàng)。藥品管理員將受試者取藥情況及時(shí)通知申辦方，對(duì)于儲(chǔ)備量不足的藥品同時(shí)申請(qǐng)發(fā)藥。

家屬代領(lǐng)藥物：本地的受試者因年齡大、出行不便等原因不能到院而電話隨訪的，可由家屬代領(lǐng)研究藥物。研究者同樣需要出具材料，說(shuō)明以其他形式發(fā)藥的原因和具體的發(fā)藥情況，并通過(guò)電話告知受試者發(fā)藥品種、數(shù)量及服用記錄要求。如果有需要特殊儲(chǔ)存的藥物，應(yīng)告知代領(lǐng)人保證特殊運(yùn)輸儲(chǔ)存方式（如冷鏈運(yùn)輸）。

快遞藥物：對(duì)于本地或外地受試者不便取藥或代領(lǐng)的，可選擇快遞。機(jī)構(gòu)辦審核并保留物流公司的相關(guān)資質(zhì)，物流公司必須對(duì)冷鏈藥物提供過(guò)程溫控記錄，如無(wú)過(guò)程溫控必須由申辦方出具藥物穩(wěn)定性報(bào)告，并作出責(zé)任聲明。CRC或研究護(hù)士與機(jī)構(gòu)藥物管理員一同對(duì)藥物進(jìn)行查對(duì)、郵寄，詳細(xì)記錄郵寄藥物的相關(guān)信息。研究者電話告知受試者寄出時(shí)間、藥物品種、數(shù)量等，囑咐受試者受到藥物后及時(shí)反饋，可拍照記錄、保留快遞憑據(jù)。

受試者取藥流程：詳見圖3。疫情前，受試者取藥均以直接取藥的方式在藥房領(lǐng)取。對(duì)疫情期間受試者的取藥方式進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，直接取藥占比為36%，其他形式取藥如家屬帶領(lǐng)（36%）、快遞寄送（21%）等占比之和已超過(guò)直接取藥的占比。對(duì)無(wú)法來(lái)院取藥的受試者（占比7%），在保障其用藥安全的前提下，盡量考慮不讓其因?yàn)闊o(wú)法繼續(xù)用藥而導(dǎo)致脫落。

3.3 機(jī)構(gòu)質(zhì)控

機(jī)構(gòu)辦需及時(shí)了解疫情期間項(xiàng)目進(jìn)度，對(duì)于受試者訪視較多的項(xiàng)目，應(yīng)安排必要的機(jī)構(gòu)質(zhì)控[6]。質(zhì)控人員提前通知PI質(zhì)控時(shí)間，到科室質(zhì)控時(shí)需佩戴醫(yī)用外科口罩、帽子，必要情況下穿隔離衣、戴護(hù)目鏡。除常規(guī)質(zhì)控內(nèi)容以外，要重點(diǎn)檢查研究者、受試者、CRC及CRA等來(lái)院人員情況記錄，研究者與受試者的溝通記錄，受試者訪視、檢查、發(fā)藥的特殊安排，倫理委員會(huì)報(bào)備情況等，在確保防疫安全工作的基礎(chǔ)上，有序開展臨床試驗(yàn)各項(xiàng)工作。

3.4 嚴(yán)重不良事件（SAE）處理

對(duì)于疫情期間發(fā)生SAE而又無(wú)法到院就診的受試者，應(yīng)告知其及時(shí)就近就醫(yī)，若需轉(zhuǎn)診，盡量就近轉(zhuǎn)診，與研究者及時(shí)聯(lián)系并接受轉(zhuǎn)診建議。SAE按照非工作日的上報(bào)流程上報(bào)，相關(guān)資料以郵件形式發(fā)送至機(jī)構(gòu)/倫理相關(guān)人員，并在研究者文件夾中保留原件材料。對(duì)于涉及出現(xiàn)發(fā)燒、咳嗽、呼吸困難等與新冠肺炎癥狀類似的受試者，應(yīng)到醫(yī)院發(fā)熱門診進(jìn)行檢查判斷是否為疑似病例，再由研究者根據(jù)地域情況判定。一般來(lái)說(shuō)，居家隔離不視作SAE，但需要在醫(yī)院隔離觀察的受試者應(yīng)視作SAE，并在24 h內(nèi)上報(bào)。相關(guān)流程詳見圖4。

圖4 新冠肺炎疑似受試者SAE報(bào)告流程

4 改進(jìn)臨床試驗(yàn)流程管理

立項(xiàng)資料提交：臨床試驗(yàn)新項(xiàng)目立項(xiàng)材料可通過(guò)電子郵件形式發(fā)送至機(jī)構(gòu)辦郵箱，審核結(jié)果或修改內(nèi)容也將以電子郵件形式反饋。立項(xiàng)材料審核通過(guò)后，紙質(zhì)版遞交時(shí)間另行通知。

項(xiàng)目啟動(dòng)和入組：目前未啟動(dòng)的項(xiàng)目暫不啟動(dòng)，在研項(xiàng)目未涉及危及生命的情況，不建議篩選入組新的受試者。

項(xiàng)目各階段資料審查：項(xiàng)目合同審查、人類遺傳辦公室批件審查、啟動(dòng)會(huì)資料審查、分中心小結(jié)、中心關(guān)閉均通過(guò)線上系統(tǒng)進(jìn)行。

5 完善藥物臨床試驗(yàn)信息系統(tǒng)

為減少人員聚集，避免受試者隨訪困難，可利用互聯(lián)網(wǎng)平臺(tái)和信息技術(shù)手段實(shí)現(xiàn)遠(yuǎn)程辦公和遠(yuǎn)程訪視[7]。我院采用We Trial臨床研究一體化云服務(wù)平臺(tái)，可在線對(duì)臨床試驗(yàn)各個(gè)環(huán)節(jié)進(jìn)行監(jiān)管。藥房和資料室的溫控系統(tǒng)設(shè)置手機(jī)用戶端，超溫設(shè)有微信報(bào)警，保障試驗(yàn)藥物的安全性。研究者和受試者可通過(guò)醫(yī)療專用設(shè)備進(jìn)行高清視頻對(duì)話，研究者可在系統(tǒng)平臺(tái)隨時(shí)查看病歷數(shù)據(jù)、影像資料并提供在線診治。

6 結(jié)語(yǔ)

臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)管理涉及人員培訓(xùn)、質(zhì)量控制、數(shù)據(jù)采集與管理、保護(hù)受試者權(quán)益等各個(gè)方面[8]，在疫情特殊時(shí)期更考驗(yàn)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的管理能力和水平。因此，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)既要做好疫情防控，保障臨床試驗(yàn)受試者、從業(yè)人員的健康安全，又要保證臨床試驗(yàn)項(xiàng)目有序開展，在規(guī)定時(shí)間內(nèi)保質(zhì)保量的完成。