口服磷酸鈉鹽（OSP）致急性磷酸鹽腎?。ˋPN）1例

王宇佳 謝瓊虹 劉少軍 薛 駿 郝傳明

（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院腎病科-復(fù)旦大學(xué)腎臟病研究所 上海 200040）

口服磷酸鈉鹽（oral sodium phosphate，OSP）是一種低容量高滲性瀉藥，用于腸鏡、放射學(xué)或外科手術(shù)前的腸道準(zhǔn)備，也用于便秘的治療。隨著磷酸鈉鹽普及應(yīng)用，其不良反應(yīng)也逐漸被報(bào)道發(fā)現(xiàn)。磷酸鈉鹽因其升高血磷和經(jīng)腎排泄的性質(zhì)，存在著影響鈣磷代謝和腎功能的隱患。1975年，第1例因口服磷酸鈉鹽導(dǎo)致急性高磷血癥和急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）的病例報(bào)告于美國(guó)［1］。2003年，“急性磷酸鹽腎?。╝cute phosphate nephropathy，APN）”這一專用詞匯誕生，用來(lái)表示病理證實(shí)的、由磷酸鈉鹽導(dǎo)致的腎鈣質(zhì)沉著性損傷［2］。隨著美國(guó)相關(guān)病例報(bào)告的增多，2006年美國(guó)FDA發(fā)出磷酸鈉鹽導(dǎo)致AKI的警示。然而中國(guó)幾乎沒(méi)有磷酸鈉鹽引發(fā)的APN的病例報(bào)告，且中國(guó)消化內(nèi)鏡診療指南仍將磷酸鈉鹽列為常用腸道準(zhǔn)備藥物，沒(méi)有提及其可能導(dǎo)致的腎臟損傷風(fēng)險(xiǎn)［3］。本文報(bào)告在中國(guó)發(fā)生的由于OSP導(dǎo)致的APN 1例，為存在腎功能損傷風(fēng)險(xiǎn)的患者選擇腸道準(zhǔn)備藥物提供借鑒。

病例資料男性，61歲，因“發(fā)現(xiàn)血肌酐升高2個(gè)月余”入院?；颊呷朐呵?個(gè)月體檢發(fā)現(xiàn)肌酐248 μmol/L，尿酸 0.63 mmol/L，血紅蛋白 86 g/L?；颊叻裾J(rèn)血尿、泡沫尿和尿量減少，無(wú)發(fā)熱、惡心、腰痛、水腫等癥狀。未行進(jìn)一步檢查及治療。1個(gè)月前至我院門診隨訪，查肌酐220 μmol/L，尿微量白蛋白/肌酐58.45 mg/g。追問(wèn)病史，患者2018年5月體檢時(shí)肌酐77 μmol/L。為進(jìn)一步明確肌酐升高原因于2019年3月收住我院，入院時(shí)無(wú)明顯不適主訴。有十余年高血壓病史，最高血壓160/90 mmHg，口服氨氯地平及奧美沙坦降壓，控制良好，入院因發(fā)現(xiàn)肌酐升高予停用奧美沙坦；既往血尿酸升高，口服苯溴馬隆，無(wú)痛風(fēng)發(fā)作；半年前體檢幽門螺桿菌陽(yáng)性，行PPI+鉍劑+克拉霉素+甲硝唑四聯(lián)療法治療2周；3個(gè)月前發(fā)現(xiàn)血脂升高，加用阿托伐他汀鈣降脂治療。否認(rèn)肝炎、結(jié)核等傳染病史，否認(rèn)手術(shù)外傷輸血史，對(duì)喹諾酮類藥物過(guò)敏。入院查體：血壓163/89 mmHg，神志清楚，發(fā)育正常，無(wú)貧血貌，顏面無(wú)水腫，心肺聽(tīng)診無(wú)殊，腹平軟，無(wú)壓痛，肝脾肋下未及，肝腎無(wú)叩擊痛，四肢無(wú)水腫，肌力及肌張力正常。超聲顯示左腎124 mm×60 mm，右腎123 mm×49 mm，雙側(cè)腎臟實(shí)質(zhì)回聲增強(qiáng)，左腎囊腫。肝功能、血電解質(zhì)正常。尿微量白蛋白和肌酐比值、尿β2微球蛋白均正常，尿α1微球蛋白輕度升高。心肌標(biāo)志物、pro-BNP正常?？购丝贵w譜、抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體、抗腎小球基底膜抗體均為陰性。免疫固定電泳未發(fā)現(xiàn)單克隆免疫球蛋白。為明確肌酐升高原因行腎活檢，病理提示APN（圖1、2）。追問(wèn)病史，患者6個(gè)月前曾行腸鏡檢查，OSP進(jìn)行腸道準(zhǔn)備。故考慮患者肌酐升高與OSP所致APN相關(guān)?；颊叱鲈汉笥陂T診隨訪，2019年4月血肌酐為 205 μmol/L，2019年 6月血肌酐為192 μmol/L。

圖1 腎臟病理HE染色提示APN（200×）Fig 1 Hematoxylin and eosin stain of renal pathology hints APN（200×）

圖2 腎臟病理Von Kassa染色提示APN（100×）Fig 2 Von Kassa stain of renal pathology hints APN（100×）

討論用于腸道準(zhǔn)備的磷酸鈉鹽標(biāo)準(zhǔn)劑量為60 g［3］，約含 11.52 g磷，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于正常成人每天推薦的飲食磷攝入量0.7～1.25 g［4］。健康成年人攝入大劑量磷酸鹽后血磷會(huì)一過(guò)性升高，約14 h達(dá)到高峰，24 h內(nèi)回到正常水平，大多沒(méi)有明顯的臨床癥狀［5-7］。然而在高風(fēng)險(xiǎn)患者中，由于腎臟排泄磷的能力減弱，持續(xù)性的高磷負(fù)荷導(dǎo)致低鈣血癥和PTH升高，由此引發(fā)鈣磷代謝失調(diào)，腸道準(zhǔn)備形成的低容量狀態(tài)加劇了腎小管內(nèi)鈉水重吸收，使得磷酸鈣濃度進(jìn)一步升高，極易結(jié)晶析出造成腎小管損傷。OSP在腸道準(zhǔn)備過(guò)程中分兩次服用，由于受到第一劑的影響，服用第二劑后腎小管重吸收磷的能力降低，導(dǎo)致管腔內(nèi)磷酸鈣濃度增高，容易析出［8］。美國(guó)FDA發(fā)布的磷酸鈉鹽導(dǎo)致急性腎損傷的危險(xiǎn)因素包括高齡、低容量、急性或慢性腎臟病、使用影響腎臟血流藥物如利尿劑、ACEI/ARB和NSAIDs等，其中高齡和腎功能與APN的發(fā)生有較高的相關(guān)性［9］。除此之外，高血壓［10］和炎癥性腸道疾病［11］也是其發(fā)病的易感因素，堿化尿液的藥物由于能降低磷酸鈣鹽析出閾值也不被推薦與OSP合用［2］。本例患者多年的高血壓和高尿酸病史可能導(dǎo)致潛在的慢性腎臟損傷，使用ARB也增加了其APN的易感性。

OSP造成的腎損傷包括近期的APN和遠(yuǎn)期的慢性腎臟病。磷酸鈣鹽沉積在腎遠(yuǎn)端小管和集合管［10］，破壞細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，損傷和死亡的細(xì)胞為更多結(jié)晶聚集提供場(chǎng)所，形成惡性循環(huán)［12］。病理上表現(xiàn)為腎小管細(xì)胞脫落和空泡樣改變［13］，HE染色可見(jiàn)病變區(qū)域有藍(lán)紫色磷酸鹽沉積，Von Kossa染色則可將磷酸鹽結(jié)晶呈現(xiàn)為黑色［8，10，14］。磷酸鈣導(dǎo)致腎損傷的機(jī)制可能與結(jié)晶沉積所激活的免疫反應(yīng)和進(jìn)一步誘發(fā)的炎癥反應(yīng)相關(guān)［15］，部分研究認(rèn)為磷酸鹽可誘導(dǎo)炎癥因子釋放［16］和細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷［17］。APN的損傷不僅局限在短時(shí)間內(nèi)，有研究隨訪21例使用OSP進(jìn)行腸道準(zhǔn)備后發(fā)生APN的患者，4個(gè)月之后平均血清肌酐值為 3.7 mg/dL（327.1 μmol/L），16個(gè)月后少數(shù)患者進(jìn)入終末期腎臟病（end stage renal disease，ESRD）而需要維持性血液透析，其余患者血清肌酐均未降至損傷前基線水平，平均值為2.4 mg/dL（212.2 μmol/L）［10］。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，使用OSP的患者發(fā)生AKI的風(fēng)險(xiǎn)是使用聚乙二醇（polyethylene-glycol electrolyte lavage solution，PEG-ELS）患者的3倍，在隨后近9個(gè)月的隨訪中，極少數(shù)患者血清肌酐能恢復(fù)基線水平［18］。報(bào)告的患者血清肌酐值6個(gè)月后仍未恢復(fù)基線水平。不同于其他AKI，APN的磷酸鈣沉積對(duì)腎臟的損害往往不可逆轉(zhuǎn)，容易發(fā)展成為慢性病變。許多病例顯示在OSP后很長(zhǎng)一段時(shí)間，腎活檢標(biāo)本仍能見(jiàn)到磷酸鹽沉積，且由急性期局限在小管腔內(nèi)變化為在小管細(xì)胞內(nèi)和間質(zhì)中聚集［10，19］。報(bào)告的患者在口服磷酸鈉鹽6個(gè)月后仍能見(jiàn)到腎臟內(nèi)磷酸鹽沉積。APN導(dǎo)致的CKD機(jī)制尚不清楚，但推測(cè)與自身免疫反應(yīng)激活誘發(fā)促炎癥效應(yīng)相關(guān)，Toll樣受體在其中可能發(fā)揮重要作用［20］。

APN尚無(wú)有效的治療方法，相對(duì)而言預(yù)防比治療更重要。有研究表示，腎功能正常的患者使用低劑量磷酸鈉鹽（42 g或48 g）可達(dá)到和標(biāo)準(zhǔn)劑量（60 g）相同的腸道準(zhǔn)備有效性［21］，提示了降低劑量的可行性。進(jìn)行腸道準(zhǔn)備時(shí)分兩頓服用，嚴(yán)格控制兩次服用的間隔和腸道準(zhǔn)備全過(guò)程中足量水化可以有效降低高磷血癥和低容量的風(fēng)險(xiǎn)，兩次間隔時(shí)長(zhǎng)大于10～12 h，純凈飲用水和含電解質(zhì)溶液均可用于水化［22］。聚乙二醇電解質(zhì)散劑作為腸道準(zhǔn)備藥物常因口感不佳和大口服容量造成患者耐受性差，但是其造成的電解質(zhì)紊亂和腎臟損傷風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)低于OSP［18，23］，因此高風(fēng)險(xiǎn)患者使用聚乙二醇電解質(zhì)散劑進(jìn)行腸道準(zhǔn)備有更大的安全性。