兒童自身免疫性肝炎的診治進(jìn)展

張雪媛， 王建設(shè)

復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院 感染傳染科， 上海 201102

自身免疫性肝炎(AIH)是一種免疫介導(dǎo)的肝實(shí)質(zhì)慢性進(jìn)行性炎癥性疾病，既影響成人，也可影響兒童。2015年有報(bào)道[1]兒童AIH的年發(fā)病率約0.23/100 000。英國(guó)一項(xiàng)研究[2]顯示，AIH發(fā)病率正逐步上升，21世紀(jì)初青少年AIH的年發(fā)病率較20世紀(jì)90年代增長(zhǎng)6倍。根據(jù)血清學(xué)特點(diǎn)，AIH分為 2型：1型即抗核抗體(ANA)和(或)抗平滑肌抗體(SMA)和(或)抗可溶性肝抗原(SLA)陽(yáng)性；2型即抗肝-腎微粒體1型(LKM-1)和(或)抗肝細(xì)胞胞質(zhì)1型(LC-1)抗體陽(yáng)性。在兒科，AIH-1至少占2/3，通常在青春期發(fā)病；而AIH-2可在更小的年齡發(fā)病，包括嬰兒期。兒童AIH臨床表現(xiàn)多樣，可隱匿起病、無(wú)明顯癥狀，亦可急性起病，甚至表現(xiàn)為急性肝衰竭。相對(duì)于大多數(shù)成人以疲勞、惡心、腹痛等非特異性癥狀為表現(xiàn)的慢性病程，兒童和青少年的AIH多呈急性進(jìn)展性表型。

2018年歐洲兒科胃腸、肝病和營(yíng)養(yǎng)協(xié)會(huì)(ESPGHAN)[3]提出了青少年自身免疫性肝病診斷評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，這基于綜合及簡(jiǎn)化評(píng)分系統(tǒng)[4-5]不適用于青少年AIH，不能區(qū)分AIH-1型和自身免疫性硬化性膽管炎(ASC)[6]，且青少年診斷AIH相關(guān)的自身抗體滴度通常低于成人的陽(yáng)性臨界值。兒童AIH的治療目前尚存在許多問題[7]，相比成人AIH，兒童治療緩解的標(biāo)準(zhǔn)通常更為嚴(yán)格：除轉(zhuǎn)氨酶和血清 IgG水平正常外，還需達(dá)到自身抗體轉(zhuǎn)陰或呈低滴度水平[8]。

1 診斷

1.1 臨床特征 兒童AIH的臨床表現(xiàn)多樣，起病方式包括[3,9]：(1)類似急性病毒性肝炎的表現(xiàn)(40%～50%的AIH-1或AIH-2患者)；(2)癥狀出現(xiàn)后2周～2個(gè)月出現(xiàn)暴發(fā)性肝衰竭伴肝性腦病(約3%的AIH-1和約25%的AIH-2患者)；(3)隱匿起病，表現(xiàn)為非特異性癥狀，持續(xù)6個(gè)月至數(shù)年后確診(約40%的AIH-1和約25%的AIH-2患者)；(4)既往無(wú)黃疸或肝病病史，以肝硬化和門靜脈高壓的并發(fā)癥就診(約10%的兩類AIH)；(5)偶然發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)氨酶水平升高，無(wú)任何癥狀或體征。因此，在除外已知的病毒性肝炎病因后，所有存在長(zhǎng)期或嚴(yán)重肝病癥狀和體征的兒童都應(yīng)懷疑并除外AIH。1/3的AIH患者在診斷時(shí)已有肝硬化[10]，急性起病的患者在肝活檢中也常發(fā)現(xiàn)有進(jìn)展性的纖維化或肝硬化。

AIH患者往往有自身免疫性疾病家族史[11]。約20%的患者在診斷時(shí)或隨訪期間并發(fā)其他自身免疫性疾病(EHAD)，常見的有甲狀腺炎、炎癥性腸病等，應(yīng)積極及時(shí)治療相關(guān)疾病[12](表1)。此外，部分對(duì)免疫抑制治療有應(yīng)答的AIH-2可以是自身免疫性多內(nèi)分泌腺病-念球菌病-外胚層發(fā)育不良綜合征，而該病約20%～30%的病例合并AIH-2型[13]。

1.2 免疫球蛋白(Ig)與自身抗體 IgG和(或)γ-球蛋白水平升高是AIH特征性的血清免疫學(xué)改變之一。血清IgG水平可反映肝內(nèi)炎性反應(yīng)的活動(dòng)程度，經(jīng)免疫抑制劑治療后可逐漸恢復(fù)正常。因此，該項(xiàng)指標(biāo)不僅有助于AIH的診斷，而且對(duì)檢測(cè)治療應(yīng)答具有重要的參考價(jià)值。血清IgG水平的正常范圍較寬，約15%的AIH-1和25%的AIH-2的兒童IgG水平在正常范圍內(nèi)。此外，約40%的AIH-2可見部分IgA缺乏。

AIH診斷的關(guān)鍵是循環(huán)中存在自身抗體，自身抗體在區(qū)分AIH和其他肝病中亦有重要作用[14]。大多數(shù)AIH患者血清中存在一種或多種自身抗體，病程中抗體效價(jià)可發(fā)生波動(dòng)，但自身抗體效價(jià)并不能可靠地反映疾病的嚴(yán)重程度。其可在發(fā)病初期呈低滴度甚至陰性，特別是在急性或爆發(fā)性起病的情況下，而在隨訪過(guò)程中檢測(cè)到。根據(jù)自身抗體的不同，AIH分為兩型：ANA和(或)SMA/或抗-SLA陽(yáng)性為AIH 1型；抗LKM-1和(或)抗LC-1陽(yáng)性為AIH 2型[15]。與成人不同，在兒童，ANA和SMA≥1∶20，或抗LKM-1≥1∶10即有臨床意義[16]。

臨床上，70%～80%的AIH患者呈ANA陽(yáng)性， 20%～30%呈SMA陽(yáng)性(國(guó)內(nèi)報(bào)道陽(yáng)性率多低于歐美國(guó)家)，ANA和(或)SMA陽(yáng)性者為80%～90%[17]。間接免疫熒光仍是ANA檢測(cè)的金標(biāo)準(zhǔn)，ANA在AIH中通常呈核均質(zhì)型。SMA的免疫熒光染色有3種類型：V(血管)、G(腎小球)和T(小管)。VG和VGT型是AIH的標(biāo)志，VGT型對(duì)應(yīng)F-actin。高效價(jià)抗F-actin診斷AIH的特異度較高。

3%～4%AIH患者呈抗LKM-1和(或)抗LC-1陽(yáng)性?？筁KM-1陽(yáng)性患者常呈ANA和SMA陰性，抗LKM-1的檢測(cè)可避免漏診AIH。在10%的2型AIH患者中，抗LC-1是唯一可檢測(cè)到的自身抗體，且抗LC-1與AIH的疾病活動(dòng)度和進(jìn)展有關(guān)[17]。

其他不常檢測(cè)但具有重要診斷價(jià)值的自身抗體包括抗-SLA和非典型抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(pANCA)?？?SLA對(duì)AIH的診斷具有高度特異性[18]，但檢出率較低，其陽(yáng)性可提示病情更重和預(yù)后更差[19]。pANCA[例如外周抗核中性粒細(xì)胞抗體(pANNA)，即非典型pANCA]的存在，可以診斷AIH[20]。pANCA經(jīng)常在AIH-1中檢測(cè)到，而AIH-2中幾乎沒有。

1.3 病理特征 AIH的診斷離不開肝組織學(xué)檢查，其典型組織學(xué)特征是界面性肝炎。界面性肝炎是由淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞為主的炎性浸潤(rùn)，穿過(guò)界板并侵入實(shí)質(zhì)周圍；被炎癥細(xì)胞包圍的肝細(xì)胞腫脹并發(fā)生壞死。界面性肝炎可分為輕、中、重度：(1)輕度，即局部或少數(shù)門管區(qū)破壞；(2)中度，即<50%的門管區(qū)或纖維間隔破壞；(3)重度，即>50%的門管區(qū)或纖維間隔破壞。中、重度界面性肝炎支持AIH的診斷。界面性肝炎并非AIH所特有，輕度界面性肝炎也可存在于其他慢性肝病如病毒性肝炎、藥物性肝損傷、Wilson病等。漿細(xì)胞浸潤(rùn)是AIH另一特征性組織學(xué)改變，主要見于門管區(qū)和界面處，有時(shí)也可出現(xiàn)在小葉內(nèi)。但漿細(xì)胞缺如并不能排除AIH。其他可能提示AIH診斷的非特異性特征有淋巴細(xì)胞穿入現(xiàn)象和肝細(xì)胞玫瑰花環(huán)[21]。穿入現(xiàn)象是指淋巴細(xì)胞進(jìn)入肝細(xì)胞胞質(zhì)，而玫瑰花環(huán)是指由數(shù)個(gè)水樣變性的肝細(xì)胞形成的假腺樣結(jié)構(gòu)，周圍可見淋巴細(xì)胞包繞。有研究認(rèn)為其比界面性肝炎或富漿細(xì)胞浸潤(rùn)提示AIH的意義更強(qiáng)[22]，65%的AIH患者存在穿入現(xiàn)象，而僅33%存在玫瑰花環(huán)[23]。兒科隊(duì)列研究[24]發(fā)現(xiàn)，與非AIH的肝病患者相比，56%的AIH的患者存在典型的組織學(xué)表現(xiàn)(包括界面性肝炎、門管區(qū)淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)、玫瑰花環(huán)形成和穿入現(xiàn)象)。有研究[25]發(fā)現(xiàn)，在Kupffer細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)透明液滴是區(qū)分AIH與其他慢性肝炎有用的診斷標(biāo)記，且與血清IgG水平升高2倍以上相關(guān)。

肝臟病理學(xué)也可評(píng)價(jià)纖維化程度，有助于識(shí)別重疊綜合征以及可能存在的伴發(fā)疾病，如非酒精性脂肪肝[26]。盡管在少數(shù)典型AIH患者中，膽管周圍也存在炎癥改變，但當(dāng)炎癥明顯時(shí)，提示重疊硬化性膽管炎[27]。

AIH急性發(fā)病以及復(fù)發(fā)期間，病理常表現(xiàn)為伴有橋接壞死的全小葉性肝炎。與隱匿起病的患者相比，急性肝衰竭(ALF)起病的患者病理主要表現(xiàn)為小葉中心區(qū)的損傷，常伴有大量壞死和多小葉塌陷[28]。一項(xiàng)關(guān)于兒科患者的研究[29]提示，組織學(xué)不能區(qū)分自身免疫性與不明原因的ALF。當(dāng)肝活檢存在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，組織學(xué)檢查的缺失不應(yīng)妨礙立即開始免疫抑制治療，而當(dāng)凝血指標(biāo)等允許的情況下應(yīng)盡快進(jìn)行肝活檢。

表1 AIH患者及其一級(jí)親屬中并發(fā)的EHAD的類型和比例[11-12]

1.4 診斷標(biāo)準(zhǔn) AIH的診斷基于患者的臨床表現(xiàn)、生化指標(biāo)、血清學(xué)檢查和病理表現(xiàn)。國(guó)際自身免疫性肝炎小組(IAIHG) 分別于 1993年和1999年制定并更新了 AIH 描述性診斷標(biāo)準(zhǔn)和診斷積分系統(tǒng)，具有良好的敏感性和特異性，但較為復(fù)雜，多用于科研；于2008年提出簡(jiǎn)化積分系統(tǒng)，簡(jiǎn)單易行，但可能漏診部分不典型患者。最近一項(xiàng)關(guān)于兒童AIH的薈萃分析[30]顯示，簡(jiǎn)化積分標(biāo)準(zhǔn)敏感度為77%，特異度為95%。AIH-1型和青少年ASC常有類似的自身免疫特征，上述評(píng)分系統(tǒng)不能區(qū)分，只有膽管造影才能明確。為此，2018年ESPGHAN[3]提出了新的青少年自身免疫性肝病診斷評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，增加了pANNA、抗LC-1和膽管造影的評(píng)分項(xiàng)目和權(quán)重，是否能夠提高兒童AIH的診斷效率尚需增加樣本量以驗(yàn)證(表2)。

表2 ESPGHAN關(guān)于青少年自身免疫性肝病診斷的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

注：應(yīng)用間接免疫熒光法在復(fù)合的嚙齒動(dòng)物基質(zhì)(腎、肝、胃)上測(cè)定抗體。AIH評(píng)分≥7，可能為AIH；評(píng)分≥8，確診為AIH；ASC評(píng)分≥7，可能為ASC；評(píng)分≥8，確診為ASC。ANA、SMA、抗LKM-1、抗LC-1和抗-SLA獲得的積分最多不超過(guò)2分。

2 治療

兒童AIH對(duì)免疫抑制劑敏感，確診后應(yīng)立即開始治療避免疾病進(jìn)展。除以腦病為表現(xiàn)的爆發(fā)性病例外，AIH對(duì)免疫抑制治療有滿意的效果。據(jù)報(bào)道[1]，無(wú)論肝損傷程度如何，緩解率高達(dá)90%。兒童AIH的治療緩解標(biāo)準(zhǔn)較成人嚴(yán)格：當(dāng)轉(zhuǎn)氨酶和IgG水平正常，ANA和SMA呈陰性或低滴度(<1∶20)，抗LKM-1和抗LC-1呈<1∶10或陰性時(shí)，認(rèn)為病情完全緩解。復(fù)發(fā)定義為緩解后血清轉(zhuǎn)氨酶水平升高。治療過(guò)程約40%的患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)。

2.1 標(biāo)準(zhǔn)治療 潑尼松(龍)起始劑量1～2 mg·kg-1·d-1(最大60 mg/d)，在4～8周隨著轉(zhuǎn)氨酶水平的下降而逐漸減量，維持劑量為2.5～5 mg/d[31]。在大多數(shù)患者中，前2個(gè)月轉(zhuǎn)氨酶水平下降80%，但完全正?？赡苄枰獛讉€(gè)月的時(shí)間。在治療的前6～8周，應(yīng)每周檢查肝功能，并相應(yīng)調(diào)整藥物劑量，避免嚴(yán)重的副作用。單獨(dú)的潑尼松(龍)治療用于合并血細(xì)胞減少、巰基嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶(TPMT)功能缺陷、肝硬化及疑似AIH患者。

大多數(shù)AIH需要潑尼松(龍)聯(lián)合硫唑嘌呤(AZA)治療。AZA在體內(nèi)TPMT等作用下轉(zhuǎn)化為6-甲基巰基嘌呤、6-硫鳥嘌呤核苷酸等代謝產(chǎn)物，通過(guò)干擾淋巴細(xì)胞DNA合成而發(fā)揮作用。添加時(shí)間根據(jù)不同中心的方案而不同。在某些中心，只有在出現(xiàn)嚴(yán)重的類固醇副作用，或單用類固醇治療轉(zhuǎn)氨酶水平停止下降時(shí)會(huì)添加AZA，起始劑量為0.5 mg·kg-1·d-1，如無(wú)毒副作用，可逐步加至2.0～2.5 mg·kg-1·d-1，直到生化控制；而在其他中心，應(yīng)用類固醇治療2周后，以0.5～2 mg·kg-1·d-1的劑量添加AZA。不管方案如何，85%的患者最終都需要AZA。隨著AZA劑量調(diào)至2 mg·kg-1·d-1，潑尼松(龍)的劑量逐漸降到最低甚至完全停藥[32]。應(yīng)注意AZA可能的肝毒性，尤其是在肝硬化和嚴(yán)重黃疸的患者。一項(xiàng)回顧性分析[33]顯示，早期聯(lián)合應(yīng)用AZA和潑尼松(龍)治療AIH的副作用(93%)和復(fù)發(fā)率(67%)均高于激素誘導(dǎo)僅在需要時(shí)添加AZA治療的AIH患兒(復(fù)發(fā)率33%～36%；副作用18%～38%)。已有研究者[34-35]提出，開始AZA治療前進(jìn)行TPMT活性測(cè)定，作為藥物代謝和毒性的預(yù)測(cè)，但預(yù)測(cè)價(jià)值需要進(jìn)一步研究。

布地奈德是第2代糖皮質(zhì)激素，在肝臟的首過(guò)清除率約 90%，抗炎療效相當(dāng)于潑尼松(龍)的 5 倍，而代謝產(chǎn)物無(wú)糖皮質(zhì)激素活性，代表一種理想的肝臟“局部”治療。但布地奈德不適用于對(duì)潑尼松(龍)應(yīng)答欠佳[36-37]及肝硬化患者。一項(xiàng)關(guān)于兒童AIH前瞻性研究[38]顯示，布地奈德與AZA聯(lián)合應(yīng)用可誘導(dǎo)和維持病情緩解，布地奈德可作為潑尼松(龍)的替代治療。該療法副作用少，但在誘導(dǎo)緩解方面可能不如潑尼松有效。參照國(guó)內(nèi)外指南[3,17,39]，標(biāo)準(zhǔn)治療的流程如圖1所示。

2.2 二線療法

AIH二線治療方案一方面用于疾病發(fā)作時(shí)誘導(dǎo)緩解以減少類固醇副作用；另一方面治療難治性患者，即那些對(duì)標(biāo)準(zhǔn)免疫抑制不耐受或無(wú)反應(yīng)的患者。

2.2.1 用于誘導(dǎo)緩解 鈣調(diào)磷酸酶抑制劑包括環(huán)孢素、他克莫司，主要通過(guò)抑制T淋巴細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)發(fā)揮免疫抑制作用。環(huán)孢素的起始劑量為4 mg·kg-1·d-1，分3次使用，必要時(shí)每2～3 d增加1次，以達(dá)到全血濃度250±50 ng/ml持續(xù)3個(gè)月。如果在第1個(gè)月出現(xiàn)臨床和生化的緩解，在接下來(lái)的3個(gè)月將環(huán)孢素濃度降低至200±50 ng/ml。該方法在部分AIH的兒童中得到成功應(yīng)用[40]。長(zhǎng)期隨訪環(huán)孢素對(duì)兒童AIH的生化緩解效果良好[41]。他克莫司是一種藥物毒性與環(huán)孢素類似，但更有效的免疫抑制劑。薈萃分析[42]提示所有二線治療中，他克莫司與潑尼松聯(lián)合使用對(duì)轉(zhuǎn)氨酶的恢復(fù)最有效。兒童 AIH 患者對(duì)他克莫司長(zhǎng)期耐受良好，在對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療不耐受或失敗的患者中，其大部分有效[43]。單用他克莫司在大多數(shù)情況下不足以達(dá)到完全緩解，但可用來(lái)減少潑尼松龍和AZA的劑量，避免其副作用。他克莫司的目標(biāo)濃度為2.5～5 ng/ml。

圖1AIH標(biāo)準(zhǔn)治療流程圖

2.2.2 用于難治病例 霉酚酸酯(MMF)通過(guò)抑制淋巴細(xì)胞嘌呤從頭合成抑制淋巴細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)活化的T淋巴細(xì)胞凋亡，抑制黏附分子和誘導(dǎo)性一氧化氮合酶表達(dá)，抑制成纖維細(xì)胞增殖，促進(jìn)Treg增殖和活化。MMF具有免疫抑制、抗炎及抗纖維化的作用。MMF作為AIH二線治療總體療效高，耐受性良好[44]。一項(xiàng)Meta分析[45]支持MMF作為對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療無(wú)效的兒童AIH二線治療的有效選擇，不良反應(yīng)低。MMF用法為20 mg·kg-1·d-1， 2次/d。如果持續(xù)缺乏反應(yīng)或?qū)MF不耐受(頭痛、腹瀉、惡心、頭暈、脫發(fā)和中性粒細(xì)胞減少)，應(yīng)考慮使用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑。

利妥昔單抗是一種人鼠嵌合抗CD20單克隆抗體，抑制B淋巴細(xì)胞增殖，抑制自身反應(yīng)性B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞應(yīng)答，促進(jìn)調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞增殖。個(gè)別報(bào)道[46]應(yīng)用利妥昔單抗治療2例難治性AIH患兒成功的經(jīng)驗(yàn)。盡管該藥物的不良事件相對(duì)較低，但報(bào)道[47]與2.4%的AIH患兒敗血癥發(fā)生率相關(guān)。

英夫利昔單抗作為一種TNFα中和性抗體，拮抗TNFα的促炎作用，抑制細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)激活的淋巴細(xì)胞凋亡，減少記憶性CD8+T淋巴細(xì)胞數(shù)量，并且抑制T淋巴細(xì)胞分泌粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子。據(jù)報(bào)道[48]，英夫利昔單抗治療部分兒童難治性AIH有效，應(yīng)注意嚴(yán)重感染的副作用及肝毒性。此外，TNFα抗體可引起類似于AIH的肝損傷[49]。推薦其應(yīng)用于AIH之前，需更好地了解TNFα在AIH發(fā)病機(jī)制中的作用。

西羅莫司即一種在體內(nèi)和體外選擇性地?cái)U(kuò)增調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞的藥物。AIH患者存在影響調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)缺陷。西羅莫司已用于4例難治性AIH患者，其中2例有短期療效[50]。

2.3 爆發(fā)性肝衰竭 美國(guó)兒科研究發(fā)現(xiàn)，ALF兒童常存在自身抗體，陽(yáng)性率為28%(自身抗體在AIH、不明原因的ALF、Wilson病均可存在)。自身抗體陽(yáng)性和自身抗體陰性的患兒預(yù)后相似。在AIH中，抗LKM-1陽(yáng)性的兒童發(fā)病年齡更小，更多接受肝移植[51]。爆發(fā)性肝衰竭起病的AIH的治療是有爭(zhēng)議的。在最近的一項(xiàng)兒科隊(duì)列研究[29]中，潑尼松治療使9例AIH-FHF患兒中的4例康復(fù)，另外5例盡管使用了類固醇，仍需要肝移植。印度的一項(xiàng)研究[52]報(bào)道了類固醇治療的良好效果，13例急性重癥AIH中10例(包括6例腦病患者)被潑尼松治療挽救。

2.4 肝移植 肝移植對(duì)于有終末期慢性肝病的AIH以及對(duì)類固醇治療無(wú)反應(yīng)的嚴(yán)重ALF的AIH患者是一種治療選擇。2019年美國(guó)肝病學(xué)會(huì)[39]推薦急性重癥AIH患者在糖皮質(zhì)激素治療1～2周內(nèi)無(wú)實(shí)驗(yàn)室檢查改善或臨床惡化，應(yīng)進(jìn)行肝移植評(píng)估。AIH占兒童肝移植的4.9%[53]。AIH的移植率從9%～55%不等，出現(xiàn)癥狀和移植之間的間隔短至數(shù)天，長(zhǎng)至診斷后數(shù)年[54]。近年美國(guó)兒童AIH移植的患者和移植物的5年存活率分別為91%和84%[55]。即使在使用免疫抑制劑的情況下，疾病仍可能復(fù)發(fā)[56]，復(fù)發(fā)的平均時(shí)間為5年[57]。復(fù)發(fā)性AIH的診斷標(biāo)準(zhǔn)與原發(fā)性AIH相同，但因同時(shí)進(jìn)行免疫抑制治療或病程短而有些特征可能較少或不明顯[58]。據(jù)報(bào)道[59]與移植后AIH再發(fā)相關(guān)的特征包括：受體擁有HLA-DR3或HLA-DR4、移植后停止使用皮質(zhì)類固醇、自體肝在移植時(shí)炎癥壞死的嚴(yán)重程度。大多數(shù)AIH復(fù)發(fā)的移植受者對(duì)再次應(yīng)用或增加皮質(zhì)類固醇的劑量和AZA有反應(yīng)。其成功治療在很大程度上依賴于早期診斷和及時(shí)治療，而AIH肝移植后是否需要長(zhǎng)期維持類固醇治療存在爭(zhēng)議[60]。

2.5 何時(shí)以及如何停止治療 2年以上穩(wěn)定的生化緩解是試驗(yàn)性停藥的前提[7]。對(duì)于兒童的AIH，目前的建議是治療至少2～3年，只有當(dāng)轉(zhuǎn)氨酶和IgG水平正常和自身抗體陰性至少1年方可嘗試停止治療。在決定停止治療之前，應(yīng)重復(fù)肝活檢，因?yàn)槿绻袣堄嗟难装Y改變，即使血液檢查正常，也可能復(fù)發(fā)[32]。按照這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，20%的AIH-1患者可以成功地長(zhǎng)期完全停藥，AIH-2患者則不能停藥，45%的患兒停藥可復(fù)發(fā)[34]。兒童AIH 患者診斷后5年內(nèi)達(dá)到持續(xù)無(wú)免疫抑制劑下的緩解的可能性為41.6%，不能達(dá)到生化緩解的患者的基線特征為：國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值升高、pANCA陽(yáng)性、肝硬化和有自身免疫性疾病肝外表現(xiàn)[61]。

兒童AIH的治療除了標(biāo)準(zhǔn)的誘導(dǎo)緩解、維持治療及對(duì)于不耐受或難治性患者的二線治療方案外，還應(yīng)重視治療過(guò)程中的心理效應(yīng)。研究[62]發(fā)現(xiàn)，兒童AIH患者的生活質(zhì)量較正常兒童下降．與腹痛、激素的劑量密切相關(guān)。該病無(wú)肝硬化的生存期與普通人群相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但有肝硬化的AIH患者的病死率和肝移植風(fēng)險(xiǎn)則顯著升高[63]。

3 小結(jié)

綜上所述，兒童AIH的診斷與治療已取得了一定的進(jìn)展。但是多中心大樣本的中國(guó)兒童AIH的特點(diǎn)有待總結(jié)，新的診斷標(biāo)準(zhǔn)需要驗(yàn)證。AIH的發(fā)病機(jī)制有待進(jìn)一步闡明，從而進(jìn)一步建立兒童規(guī)范化、個(gè)體化的治療方案。