周晨希，李沫，懷聰，賀林，秦勝營(yíng)

研究報(bào)告

中國(guó)人群中抗結(jié)核藥物引發(fā)肝損傷的易感基因標(biāo)記研究

周晨希，李沫，懷聰，賀林，秦勝營(yíng)

上海交通大學(xué)Bio-X研究院，上海 200030

為系統(tǒng)性研究中國(guó)人群中抗結(jié)核藥物引發(fā)肝損傷的易感基因標(biāo)記，本研究以41例抗結(jié)核藥物引發(fā)肝損傷的病人和39例健康對(duì)照為研究對(duì)象，采用Haloplex捕獲測(cè)序的方法對(duì)其基因組中藥物代謝、轉(zhuǎn)運(yùn)和免疫相關(guān)通路的109個(gè)基因進(jìn)行靶向測(cè)序。用Plink軟件對(duì)DNA突變位點(diǎn)與肝損傷的發(fā)生進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，以千人基因組計(jì)劃東亞人群作為對(duì)照組，對(duì)顯著性位點(diǎn)進(jìn)行驗(yàn)證，并用SIFT和Polyphen2軟件對(duì)預(yù)測(cè)顯著關(guān)聯(lián)的位點(diǎn)進(jìn)行功能預(yù)測(cè)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)rs2011404 (2= 4.6809,=0.0305)是抗結(jié)核藥物引發(fā)的肝損傷的易感基因標(biāo)記，且rs2011404突變可能引起UGT1A4蛋白的功能障礙。本研究為臨床上對(duì)抗結(jié)核藥物的合理用藥提供了有益的參考。

抗結(jié)核藥物；肝損傷；關(guān)聯(lián)分析；

21世紀(jì)以來(lái)，我國(guó)的結(jié)核病發(fā)病率已降低為本世紀(jì)初的一半，但每年新增結(jié)核病患者仍有100萬(wàn)之多[1,2]。目前抗結(jié)核治療的標(biāo)準(zhǔn)用藥為異煙肼、利福平、吡嗪酰胺聯(lián)合乙胺丁醇或鏈霉素等[3]。其中，異煙肼、利福平和吡嗪酰胺均具有潛在的肝毒性[3]，其引發(fā)的肝臟不良反應(yīng)發(fā)生率約為2.55%~11.9%[4,5]，嚴(yán)重時(shí)可能會(huì)引發(fā)肝衰竭導(dǎo)致死亡?？菇Y(jié)核藥物所致肝損傷還是導(dǎo)致用藥失敗、繼而誘發(fā)結(jié)核病耐藥的重要原因之一。而抗結(jié)核藥物引發(fā)的肝損傷(anti-tuberculosis drug-induced liver injury, ATLI)具有個(gè)體差異明顯，難以預(yù)測(cè)的特點(diǎn)，給病人帶來(lái)極大的健康危害和經(jīng)濟(jì)損失，增加了醫(yī)療負(fù)擔(dān)。

現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)遺傳因素是抗結(jié)核藥物引發(fā)肝損傷個(gè)體間差異的關(guān)鍵因素之一[6]。結(jié)核藥物導(dǎo)致肝損傷的機(jī)制可能有兩種：一是藥物的異常代謝導(dǎo)致毒性產(chǎn)物的積累，引起胞內(nèi)的氧化應(yīng)激反應(yīng)和線粒體通透性的改變，繼而導(dǎo)致肝細(xì)胞凋亡或壞死[7]；二是藥物引起肝臟的免疫調(diào)控和炎癥反應(yīng)[8]。因此，本研究系統(tǒng)性地選擇了與藥物代謝、轉(zhuǎn)運(yùn)、炎癥和免疫相關(guān)的109個(gè)基因，在抗結(jié)核病四聯(lián)用藥(利福平、異煙肼、乙胺丁醇和吡嗪酰胺)引發(fā)肝損傷的病人與健康人中進(jìn)行了關(guān)聯(lián)分析，旨在找出抗結(jié)核藥物導(dǎo)致肝損傷的易感基因位點(diǎn)，作為潛在的臨床預(yù)測(cè)分子標(biāo)記。

1 對(duì)象與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)對(duì)象

病例組收集自上海肺科醫(yī)院服用抗結(jié)核病四聯(lián)用藥(利福平、異煙肼、乙胺丁醇和吡嗪酰胺)后出現(xiàn)藥物性肝損傷(drug-induced liver injury, DILI)的結(jié)核病患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)有完整的用藥信息和服藥前后肝功能信息；(2)按照國(guó)際嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)聯(lián)盟(International Serious Adverse Events Consortium, iSAEC)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)判肝損傷：①丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶或谷草轉(zhuǎn)氨酶活性高于5倍正常值上限；或②堿性磷酸酶活性高于2倍正常值上限(當(dāng)沒(méi)有骨源性原因引起堿性磷酸酶值上升時(shí))；或③丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶活性高于3倍正常值上限并且總膽紅素超過(guò)2倍正常值上限。(3)因果關(guān)系評(píng)分量表(roussel uclaf causality assessment method,RUCAM)得分≥7 (極可能或確定為藥物引起的肝損傷)[9]。排除標(biāo)準(zhǔn)：同時(shí)服用中草藥或中成藥的患者。病例組最終納入41例患者，男25例，女16例，年齡19~70歲，平均年齡44.88 (±17.63)歲。

對(duì)照組為來(lái)自上海新華醫(yī)院的健康體檢者39例。其中，男23例，女15例，年齡22~77歲，平均年齡35.66 (±12.83)歲。

本研究經(jīng)過(guò)上海交通大學(xué)Bio-X研究院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號(hào): M2011003)，獲得所有參與者的同意并簽署知情同意書。

1.2 基因組DNA抽提

采用AxyPrep Blood Genomic DNA Miniprep Kit (Axygen，美國(guó))提取受試者基因組DNA。

1.3 Haloplex捕獲測(cè)序

針對(duì)109個(gè)藥物相關(guān)代謝基因(表1)的外顯子、3?UTR和5?UTR區(qū)域，使用Agilent Technologies的在線設(shè)計(jì)平臺(tái)SureDesign (www.agilent.com/genomics/ suredesign) 設(shè)計(jì)Haloplex捕獲探針。使用Haloplex Target Enrichment System Kits (Agilent Technologies, 美國(guó)) 酶切基因組DNA，與Haloplex探針雜交。經(jīng)過(guò)擴(kuò)增，純化后的雜交片段由2100 Bioanalyzer (Agilent，美國(guó))和Qubit dsDNA HS Assay Kit/Qubit 2.0定量分析儀(Life Technology，美國(guó))測(cè)定片段大小及濃度。長(zhǎng)度在175~625 bp之間的雜交片段為合格目的片段。使用Illumina MiSeq測(cè)序平臺(tái)對(duì)合格片段進(jìn)行測(cè)序。使用Agilent SureCall軟件對(duì)測(cè)序結(jié)果進(jìn)行分析，得到突變SNP位點(diǎn)的信息。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

首先對(duì)SNP位點(diǎn)進(jìn)行質(zhì)量控制，刪除缺失率> 10%，哈迪–溫伯格遺傳平衡檢驗(yàn)(Hardy-Weinberg equilibrium, HWE)<10–4的SNP位點(diǎn)。針對(duì)每個(gè)SNP位點(diǎn)病例組和對(duì)照組的等位基因頻數(shù)進(jìn)行卡方檢驗(yàn)，<0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在驗(yàn)證研究中，將病例與對(duì)照組中存在的顯著差異位點(diǎn)與其在千人基因組計(jì)劃東亞人群中的等位基因頻數(shù)進(jìn)行卡方檢驗(yàn)。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析由PLINK (version1.07, http://www. pngu.mgh.harvard.edu/purcell/plink/)和Epi Info 7完成。

1.5 突變位點(diǎn)功能預(yù)測(cè)

使用SNP-nexus在線軟件(https://www.snp- nexus.org)對(duì)顯著性差異SNP位點(diǎn)進(jìn)行PolyPhen2和SIFT蛋白功能預(yù)測(cè)。使用SWISS-MODEL (https:// swissmodel.expasy.org/)模擬蛋白的結(jié)構(gòu)，并用PyMol軟件(Schr?dinger, LLC, 美國(guó))進(jìn)行圖像處理。

2 結(jié)果與分析

2.1 捕獲測(cè)序結(jié)果

在80例樣本中，使用Haloplex測(cè)序試劑盒和Miseq平臺(tái)對(duì)109個(gè)藥物代謝相關(guān)基因(表1)進(jìn)行捕獲測(cè)序。突變的平均測(cè)序深度大于100×，檢測(cè)到突變位點(diǎn)共5130個(gè)。質(zhì)量控制后，位于57個(gè)基因上的228個(gè)SNP位點(diǎn)最終納入關(guān)聯(lián)分析。

2.2 與抗結(jié)核藥物導(dǎo)致肝損傷相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)SNP/SNV位點(diǎn)

在41例患者和39例健康人樣本中對(duì)SNP/SNV和抗結(jié)核藥物引發(fā)的肝損傷進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，結(jié)果見(jiàn)表2。其中3個(gè)位點(diǎn)顯示出顯著性差異，分別為rs2011404 (OR = 0.1939, 95%= 0.0740– 0.5083,= 0.0004),rs16947 (OR = 6.5620, 95%= 1.4140–30.4500,= 0.0069)和rs338599 (OR = 0.3944, 95%= 0.1646–0.9446,= 0.0330)。為提高統(tǒng)計(jì)準(zhǔn)確性，將對(duì)照組擴(kuò)大為千人基因組計(jì)劃中的東亞人群(= 504)對(duì)顯著性位點(diǎn)進(jìn)行了驗(yàn)證。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，rs2011404 (2= 4.6809,= 0.0305)依然具有顯著性差異，與抗結(jié)核藥物導(dǎo)致肝損傷顯著相關(guān)(表3)。

2.3 顯著性SNP/SNV突變位點(diǎn)蛋白功能影響預(yù)測(cè)

用SIFT和PolyPhen2對(duì)rs2011404突變的導(dǎo)致的蛋白功能變化進(jìn)行預(yù)測(cè)，結(jié)果顯示rs2011404位置上的T突變?yōu)镚，可能導(dǎo)致157位的半胱氨酸突變?yōu)樯彼?，很有可能為有害的突?表4)。

用SWISS-MODEL和PyMol對(duì)UGT1A4蛋白結(jié)構(gòu)進(jìn)行同源模擬(圖1A)，蛋白結(jié)構(gòu)顯示rs2011404 (C157W)位于α螺旋上。野生型UGT1A4 157位的半胱氨酸可能會(huì)形成二硫鍵(圖1B)，而其突變?yōu)樯彼?圖1C)后，可能會(huì)影響二硫鍵的形成，進(jìn)而影響α螺旋的穩(wěn)定性。

表1 抗結(jié)核藥物導(dǎo)致肝損傷的109個(gè)候選基因

表2 與抗結(jié)核藥物導(dǎo)致的肝損傷顯著相關(guān)的SNP/SNV

REF (REF allele)表示原始?jí)A基；ALT (ALT allele)表示突變堿基。

表3 驗(yàn)證與抗結(jié)核藥物導(dǎo)致肝損傷顯著相關(guān)的SNP/SNV

REF (REF allele)表示原始?jí)A基；ALT (ALT allele)表示突變堿基。

表4 顯著性SNP/SNV突變位點(diǎn)蛋白功能影響預(yù)測(cè)

?：表示同義突變不適用于PolyPhen2預(yù)測(cè)。

圖1 突變蛋白結(jié)構(gòu)分析

A：野生型UGT1A4蛋白結(jié)構(gòu)模擬（粉色部分為α螺旋，青色部分為β折疊，藍(lán)色部位為157位半胱氨酸）；B：野生型UGT1A4的157位半胱氨酸局部放大示意圖：C：rs2011404突變型UGT1A4的157位色氨酸局部放大示意圖。

3 討論

藥物性肝損傷是在藥物使用過(guò)程中，因藥物或其代謝產(chǎn)物產(chǎn)生超敏反應(yīng)導(dǎo)致的患者肝細(xì)胞毒性損傷及肝功能異常，為最常見(jiàn)和嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)(adverse drug reaction, ADR)之一。臨床上，藥物性肝損傷導(dǎo)致了3%~5%的黃疸癥，也是造成急性肝功能衰竭的最主要原因，重者可致死亡[10]。現(xiàn)已知超過(guò)1100種藥物具有潛在的肝毒性，包括中草藥、抗結(jié)核藥、抗感染藥、解熱鎮(zhèn)痛藥，抗腫瘤藥等[11]。中國(guó)人群中，抗結(jié)核藥物以異煙肼，利福平和吡嗪酰胺為主引發(fā)的肝損傷占所有藥物性肝損傷的21.56%，是僅次于中草藥的第二大造成藥物性肝損傷的原因[12]。

非遺傳因素(如性別、年齡、飲酒、肝病史、伴隨感染和營(yíng)養(yǎng)狀況等)是抗結(jié)核藥物引發(fā)肝損傷的危險(xiǎn)因素，但其在臨床上對(duì)肝損傷發(fā)生的預(yù)測(cè)作用有限[6]。國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)一相藥物代謝酶[13]、二相藥物代謝酶[14][15]、三相藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體[16][17]、免疫調(diào)節(jié)基因和[18]等與抗結(jié)核藥物引發(fā)的肝損傷顯著相關(guān)。這些研究驗(yàn)證了遺傳因素對(duì)抗結(jié)核藥物引發(fā)肝損傷的貢獻(xiàn)?，F(xiàn)有的中國(guó)人群中的研究多針對(duì)少數(shù)候選基因，可能會(huì)遺漏潛在的SNP/SNV位點(diǎn)，缺少全面的研究。本研究利用Haloplex捕獲測(cè)序的方法，捕獲與藥物代謝、轉(zhuǎn)運(yùn)、炎癥和免疫相關(guān)的一、二和三相代謝酶，調(diào)控受體，以及固有免疫和適應(yīng)性免疫家族的共109個(gè)基因上的突變位點(diǎn)，旨在系統(tǒng)性地尋找抗結(jié)核藥物引發(fā)肝損傷的潛在遺傳標(biāo)記。

本研究首次發(fā)現(xiàn)rs2011404 (471T>G)與抗結(jié)核藥物引發(fā)的肝損傷顯著相關(guān)。當(dāng)對(duì)照組人群擴(kuò)大為千人基因組計(jì)劃中的東亞人群時(shí)，此SNP位點(diǎn)依然呈陽(yáng)性。rs2011404位于基因區(qū)段上，此位點(diǎn)上T突變?yōu)镃或G。其中，T>C不會(huì)造成氨基酸的改變，而T>G造成157位的半胱氨酸(C)突變?yōu)樯彼?W)。后續(xù)的SIFT和PolyPhen2預(yù)測(cè)指出，C157W突變極有可能為有害的突變，影響UGT1A4代謝酶的正常功能。(UDP glucuronosyl-transferase family 1 member A4)屬于(UDP glucuronosyltransferase)家族，編碼葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶，負(fù)責(zé)催化一系列外源或內(nèi)源化合物氨基的葡萄糖醛酸化(N-glucuronidation)，屬于II相藥物代謝酶[19]。Chang等[20]在中國(guó)臺(tái)灣人群中發(fā)現(xiàn)，會(huì)增加抗結(jié)核藥物引發(fā)的肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)，而尚未有研究報(bào)道與抗結(jié)核藥物引發(fā)的肝損傷的相關(guān)性。Gufford 等[21]和Lee 等[22]證明利福平會(huì)誘導(dǎo)的表達(dá)，繼而影響藥物的代謝。與之相反，Cao等[23]發(fā)現(xiàn)利福平會(huì)抑制UGT1A4的活性。目前尚未發(fā)現(xiàn)異煙肼，吡嗪酰胺和乙胺丁醇對(duì)UGT酶有抑制作用。本研究發(fā)現(xiàn)與抗結(jié)核藥物引發(fā)的肝損傷顯著相關(guān)，而對(duì)于在抗結(jié)核藥物代謝中的作用機(jī)制仍需進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。

rs16947和rs338599在80例患者的關(guān)聯(lián)研究中呈陽(yáng)性，而在擴(kuò)大對(duì)照組為千人基因組計(jì)劃東亞人群后未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這一結(jié)果可能是由于本次研究的樣本收集困難，樣本量較少，而捕獲測(cè)序后納入的位點(diǎn)較多導(dǎo)致的，這可能是本研究的一個(gè)局限。

綜上所述，本研究通過(guò)對(duì)109個(gè)藥物代謝、轉(zhuǎn)運(yùn)、炎癥和免疫相關(guān)的基因突變位點(diǎn)的系統(tǒng)性研究，發(fā)現(xiàn)rs2011404作為抗結(jié)核藥物引發(fā)的肝損傷的潛在基因標(biāo)記，為臨床上對(duì)抗結(jié)核藥物的合理用藥提供了有益的參考。

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Study on hereditary susceptibility genetic markers to anti-tuberculosis drug induced liver injury in Chinese population

Chenxi Zhou, Mo Li, Cong Huai, Lin He, Shengying Qin

To systematically study the susceptible genetic markers for liver injury induced by anti-tuberculosis drugs in the Chinese population, 109 genes related to drug metabolism, transport and immunity were captured by Haloplex capture technique from DNA samples of 41 patients with liver injury induced by anti-tuberculosis drugs and 39 healthy controls, and sequenced completely. Association study was conducted using Plink software. To verify the significant candidate SNPs, thestudywas expanded to the control group from the 1000-person Genome Project of the East Asian population. SIFT and Polyphen2 software were used to predict the functional significance of the associated SNPs. Our results identified thers2011404 (2= 4.6809,= 0.0305) as a susceptible genetic marker for liver injury induced by anti-tuberculosis drugs, and rs2011404 mutation might contribute to UGT1A4 protein dysfunction. This study has provided a potentially useful reference for establishing the precision medicine in rational uses of anti-tuberculosis drugs in the clinic.

anti-tuberculosis drug; liver injury; association study;

2019-11-24;

2019-12-26

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(編號(hào)：81773818, 81273596, 30900799, 81671326)和上海市浦江人才計(jì)劃項(xiàng)目(編號(hào)：17PJD020)資助 [Supported by the National Natural Science Foundation of China (Nos. 81773818, 81273596, 30900799, 81671326) and Shanghai Pujiang Program (No. 17PJD020)]

周晨希，碩士，專業(yè)方向：生物學(xué)。E-mail: chenxizhou@sjtu.edu.cn

秦勝營(yíng)，研究員，研究方向：藥物基因組學(xué)與個(gè)體化醫(yī)學(xué)。E-mail: chinsir@sjtu.edu.cn

10.16288/j.yczz.19-271

2020/3/11 8:26:00

URI: http://kns.cnki.net/kcms/detail/11.1913.r.20200310.1520.002.html

(責(zé)任編委: 張?zhí)煊?