劉琬 吳亞桐 高小曼 楊敏 鮑迎秋 傅裕 常建民

北京醫(yī)院皮膚科 國家老年醫(yī)學中心中國醫(yī)學科學院老年醫(yī)學研究院 100730

白癜風是一種常見的獲得性皮膚黏膜色素脫失性疾病，全球患病率為0.1% ～2%［1］。本病男女發(fā)生率大致相等，各年齡均可發(fā)病，但以10 ～30 歲青少年發(fā)病居多［2］。目前白癜風主要分為節(jié)段型白癜風（segmental vitiligo，SV）和非節(jié)段型白癜風（non?segmental vitiligo，NSV）兩大類。其中NSV 多呈對稱性分布，皮損數(shù)目不等，并有逐漸擴大、增多的趨勢，也有部分病例（10% ～20%）可自行消退，這主要發(fā)生在兒童中，并通常在曝光部位［3］。NSV的病因和發(fā)病機制尚不清楚，目前認為遺傳因素、神經(jīng)精神因素、自身免疫、氧化應激等均參與本病的發(fā)生發(fā)展［4?5］。NSV 還常并發(fā)其他自身免疫性疾病，尤其是自身免疫性甲狀腺疾病，此外還包括類風濕性關節(jié)炎、惡性貧血、斑禿、銀屑病、糖尿病、硬化性苔蘚、炎癥性腸病、干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、Addison 病等。為了探討NSV 的分布模式與性別、年齡、病程、自身免疫病史及白癜風家族史等因素的相關性，我們對1 125例NSV進行回顧性研究，希望為白癜風診治及發(fā)病機制的研究提供依據(jù)。

對象與方法

一、研究對象

北京醫(yī)院皮膚科 2009 年 1 月至 2019 年 1 月確診的1 125 例NSV 患者，病例間無親緣關系。本研究符合2013年修訂的《赫爾辛基宣言》（https://www.wma.net/policies?post/wma?declaration?of?helsinki?ethical?principles?for?medical?research?involving?human?subjects/）的要求，患者均簽署知情同意書。

二、方法

對所有入組患者進行問卷調(diào)查，記錄患者的性別、年齡、發(fā)病年齡、病程、本人或家族自身免疫相關的甲狀腺疾病、1型/2型糖尿病、斑禿、銀屑病、惡性貧血、類風濕性關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮肌炎、干燥綜合征、炎癥性腸病、Addison 病等疾病病史及白癜風家族史等資料，家族史針對三級以內(nèi)親屬而言。對所有入組患者均進行全面皮膚科檢查，記錄皮損的分布，按面部（含口周、眼周）、頸部、軀干（指胸、腹、背部）、臀部、上肢（含肘、腕部等）、下肢（含膝、踝部等）、肢端（指手部、足部）、腋窩、腹股溝以及外生殖器分為10個部位。

三、統(tǒng)計學分析

應用SPSS20.0軟件建立數(shù)據(jù)庫，并行統(tǒng)計學分析，使用獨立樣本t檢驗分析計量數(shù)據(jù)，采用χ2檢驗比較兩組間計數(shù)資料。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié)果

一、一般情況

共納入1 125 例患者，其中男599 例（53.2%），女 526 例（46.8%），男女比例 1.14∶1，年齡 1 ～ 84（33.1±17.3）歲，發(fā)病年齡0 ～83歲（27.9±17.1）歲，病程0 ～55年（5.2±8.0）年。男性患者發(fā)病年齡為（27.5 ± 16.3）歲，女性為（28.3 ± 18.1）歲，男女之間差異無統(tǒng)計學意義（t= 0.69，P＞0.05）。皮損最好發(fā)的部位是軀干（544 例，48.4%）和面部（535例，47.6%），其次為肢端（430例，38.2%）、四肢（297例，26.4%）和頸部（231例，20.5%）。

二、NSV分布模式與性別的關系

見圖1、表1。男性肢端部位特別是雙手受累率較女性高（χ2= 65.97，P＜0.001；χ2= 77.66，P＜0.001），男性外生殖器受累率亦高于女性（χ2=20.01，P＜0.001），而女性頸部受累率則高于男性（χ2= 25.29，P＜0.001）。在面部，男性皮損更多分布在口周（χ2= 13.33，P＜0.001），而女性皮損傾向于分布在眼周，但差異無統(tǒng)計學意義（χ2= 3.66，P= 0.057）。在不同年齡組中，皮損分布在男女兩性間也存在差異。在0 ～5 歲和6 ～10 歲兩個年齡組，男女之間皮損分布差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。在11 ～15 歲年齡組，男性肢端受累率高于女性（χ2=5.17，P=0.023），其中主要是雙手受累率高于女性（χ2=5.59，P=0.018），其他部位的受累率差異無統(tǒng)計學意義。在16 ～20 歲年齡組，男性肢端受累率同樣高于女性（χ2= 10.07，P= 0.002），仍以手部受累為著（χ2= 15.69，P＜0.001），而女性頸部受累率則高于男性（χ2= 6.40，P= 0.011）。在21 ～25 歲年齡組，男女之間皮損分布差異仍主要在手部（χ2= 6.27，P= 0.012）。在 26 ～ 30 歲年齡組，除肢端/手部受累率在男女之間差異仍有統(tǒng)計學意義（χ2值分別為12.70、12.77，均P＜0.001）外，男性外生殖器及腋窩的受累率也高于女性（χ2=6.58，P= 0.010；χ2= 3.95，P= 0.047），而女性頸部受累率高于男性（χ2=6.16，P=0.013）。在30 歲以上年齡組，除肢端/手部皮損差異（χ2值分別為42.33、45.95，均P＜0.001）外，男性外生殖器及下肢的受累率高于女性（χ2=12.39，P＜0.001；χ2=6.05，P= 0.014），女性頸部受累率高于男性（χ2= 29.06，P＜0.001）；在面部，男性皮損更多出現(xiàn)在口周（χ2= 18.13，P＜0.001），而女性皮損則更多出現(xiàn)在眼周，但差異無統(tǒng)計學意義（χ2=3.74，P=0.053）。

圖1 1 125例非節(jié)段型白癜風皮損分布模式與性別的關系

三、NSV分布模式與發(fā)病年齡及病程的關系

見表2。面部受累與未受累者發(fā)病年齡差異無統(tǒng)計學意義（P=0.843），而眼周受累傾向于發(fā)生在發(fā)病年齡較早的患者中，其平均發(fā)病年齡較未受累的患者低3.57 歲，二者之間差異有統(tǒng)計學意義（P=0.028）。在肢端部位，手部受累者發(fā)病年齡較未受累者顯著偏高（P＜0.001）；而足部受累患者發(fā)病年齡較未受累患者相對較低（P=0.003）。在四肢部位，上肢受累者發(fā)病年齡較未受累者高近4.75 歲（P= 0.022），而下肢受累者較未受累者發(fā)病年齡低3.11 歲（P=0.013）。膝部和外生殖器受累多見于發(fā)病年齡較低者（P＜ 0.001、=0.031）。軀干部位受累者發(fā)病年齡較未受累者低近2.84歲（P=0.005）。

面部、口周、手部、足部、腕部、肘部、膝部、頸部、軀干、上肢、下肢等部位受累者病程顯著長于未受累者（P＜0.05），眼周受累者病程顯著短于未受累者（P= 0.009），踝部、臀部、腹股溝、腋窩及外生殖器部位受累者與未受累者病程差異無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05）。見表2。

表1 1 125例非節(jié)段型白癜風皮損分布模式與性別和年齡的關系（例次）

四、NSV分布模式與自身免疫相關疾病病史或家族史的關系

見表3。153 例（13.6%）患者有自身免疫相關疾病病史或家族史，其中甲狀腺疾病38 例（24.8%），暈痣31 例（20.3%），斑禿21 例（13.7%），2 型糖尿病 21 例（13.7%），類風濕性關節(jié)炎14 例（9.2%），銀屑病12 例（7.8%），其他7 例（4.6%），合并兩種或兩種以上自身免疫性疾病病史者9 例（5.9%）。自身免疫相關疾病病史或家族史陽性的患者外生殖器受累率低于陰性患者（P= 0.019）。在上述自身免疫性疾病中，甲狀腺疾病史或家族史陽性者手部受累率21/42（50.0%）高于陰性者［31/111（27.9%），χ2=6.62，P=0.010］，斑禿病史陽性者手部受累率 4/26（15.4%）低于陰性者［48/127（37.8%），χ2= 4.83，P= 0.028］，2 型糖尿病病史或家族史陽性者頸部受累率（0）低于陰性者［33/132（25.0%），χ2=5.30，P=0.021］。

表2 1 125例非節(jié)段型白癜風皮損分布模式與發(fā)病年齡和病程的關系

表3 非節(jié)段型白癜風皮損分布模式與自身免疫病病史或家族史及白癜風家族史的關系（例）

五、NSV分布模式與白癜風家族史的關系

見表3。白癜風家族史陽性的患者共213 例（18.9%），其中一級、二級、三級親屬共患的患者分別為88 例（41.3%）、89 例（41.8%）、23 例（10.8%）；一、二級親屬共患的患者有9 例，占4.2%；二、三級親屬共患的患者有3 例，占1.4%；一、二、三級親屬共患的患者有1例，占0.5%；無一、三級親屬共患的患者。與白癜風家族史陰性者相比，陽性者軀干部位受累率較高（χ2=13.36，P＜0.001）。

討論

有報道顯示，NSV 的分布模式與性別、年齡、自身免疫相關疾病病史或家族史、白癜風家族史等因素相關［6?8］。本研究中，我們發(fā)現(xiàn) NSV 的分布模式的確與上述因素相關，但具體結(jié)果與上述報道并不完全一致。

Speeckaert 和 van Geel［8］研究發(fā)現(xiàn)，NSV 的分布模式與性別和年齡相關，并提出同形反應在其中發(fā)揮一定作用。本研究中，男性口周、肢端、外生殖器等部位的受累率高于女性，而女性頸部的受累率高于男性。將年齡細化后我們發(fā)現(xiàn)，男性手部的受累率超過女性是從11 ～15 歲年齡組開始，外生殖器的受累率超過女性是從26 ～30 歲開始，而男性口周的受累率超過女性則是在30 歲以上年齡組。同形反應可以在一定程度上解釋上述現(xiàn)象，如男性10 歲后活動能力逐漸增強，各種室內(nèi)室外活動開始增加，而成年后男性較女性也將從事更多的體力勞動或操作工作，這些可能都增加了手部外傷或慢性損傷的機會，同形反應可以增加損傷部位出現(xiàn)白癜風皮損的風險，從而解釋了男性較女性手部受累率更高這一現(xiàn)象。同樣，男性26 ～30 歲后外生殖器部位受累率增加，可能與性活動增加有關；男性30 歲后口周皮損發(fā)病率增加，則可能與剃須習慣有關［8?9］。

Kanwar 等［7］研究發(fā)現(xiàn)，NSV 臨床特征與發(fā)病年齡相關。本研究中，下肢、膝部、足部、軀干、外生殖器、眼周受累多見于發(fā)病年齡較低的患者，而上肢、手部受累則多見于發(fā)病年齡較高的患者。上述現(xiàn)象一定程度上可以用同形反應解釋，如下肢、膝部、足部受累者發(fā)病年齡偏低，可能與玩耍、運動時的外傷或微小損傷有關，而年長后伏案工作或家務工作則增加了手部、腕部的受損風險，從而增加了這些部位白癜風的發(fā)生概率［8?9］。上述僅為推測，其具體發(fā)生機制以及其他部位白癜風發(fā)生概率的差異機制均待進一步研究。

有研究顯示，NSV 的分布模式與合并的自身免疫病相關，甲狀腺疾病與手足部及胸部皮損相關，惡性貧血與腹部皮損相關，類風濕性關節(jié)炎、2 型糖尿病和干燥綜合征與腹部皮損相關［6］。本研究中，有甲狀腺自身免疫相關疾病病史或家族史的白癜風患者手部受累率較高，這與既往研究相符［6，10］。自身免疫相關疾病病史對白癜風分布的影響比較復雜，可能與一些基因的作用有關。目前研究中發(fā)現(xiàn)與白癜風相關性較高的基因有人類白細胞抗原（HLA）Ⅰ、Ⅱ類基因和蛋白酪氨酸磷酸酶非受體型22（protein tyrosine phosphatase non?receptor type 22）、核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構域樣受體1（nucleotide ? binding，leucine ? rich repeat pyrin domain containing protein 1，NLRP1）3 種，其他一些基因如細胞毒性T 淋巴細胞抗原4、叉頭框蛋白3、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶、X 盒結(jié)合蛋白1 等與白癜風相關的報道也層出不窮［11］。這些基因的編碼產(chǎn)物中很多可以調(diào)控人體免疫功能，如PTPN22 編碼的淋巴樣蛋白酪氨酸磷酸酶，在免疫穩(wěn)態(tài)中有重要作用［12］，NLRP1 是固有免疫系統(tǒng)的一個重要調(diào)節(jié)因子，可能通過炎癥反應及凋亡途徑影響機體免疫系統(tǒng)功能［13］。此外，一些基因在白癜風合并其他自身免疫性疾病的時候突變率較高，如HLA 等位基因在合并其他自身免疫病的NSV 患者或家族成員中的表達明顯高于僅患有NSV 的患者及其家族成員［11］。亦有文獻報道細胞毒性T淋巴細胞抗原4與自身免疫性甲狀腺疾病有較強的相關性［14］。上述證據(jù)均提示遺傳因素可能在NSV 的發(fā)病和分布模式中發(fā)揮特定作用，但機制尚不明確。此外，患有自身免疫性疾病的患者在接受某些藥物治療時也可能引發(fā)白癜風，從而導致分布模式的改變，如患有類風濕性關節(jié)炎、強直性脊柱炎、銀屑病的患者在使用生物制劑治療時，也可能出現(xiàn)白癜風樣的表現(xiàn)［15?16］。

白癜風患者家族史的陽性率在各地報道中均不一致，一般為10% ～ 40%［3，17］。本研究中，患者白癜風家族史的陽性率為18.9%，且有白癜風家族史的患者更易在軀干部位出現(xiàn)皮損。家族史對NSV分布模式的影響機制尚不清楚。Karelson 等［17］發(fā)現(xiàn)與散發(fā)病例組相比，有家族史的患者組在20 歲前起病的概率較高，起病時多為尋常型，并且皮損分布明顯更廣泛，但并未對具體的皮損分布模式與白癜風家族史的相關性進行分析。

綜上，NSV 皮損的分布模式與性別、發(fā)病年齡、自身免疫相關疾病病史或家族史以及白癜風家族史等因素有一定相關性，除同形反應、遺傳因素外，尚有其他相關機制有待進一步研究。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突