吳開明，常健菲，王皓宇，聶浩劫

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江省中醫(yī)藥科學院， 黑龍江 哈爾濱 150036；3.黑龍江中醫(yī)藥大學，黑龍江 哈爾濱 150040)

糖尿病腎病(DN),主要表現(xiàn)為尿蛋白含量超過正常的排泄量，是糖尿病(DM)主要的慢性微血管并發(fā)癥之一，也是導致腎功能衰竭甚至死亡的主要原因之一[1]，研究報道[2-3]，糖尿病腎病引發(fā)的腎功能衰竭的發(fā)生率是非糖尿病的17倍，極大增加了糖尿病患者因腎功能衰竭的死亡風險。目前西醫(yī)尚無有效防治DN腎功能進展性損害的藥物，因此，針對DN發(fā)病機制和有效防治途徑的研究具有重要的理論和現(xiàn)實意義。近年來較多研究報道，DN的發(fā)病機理與炎性反應和免疫調節(jié)作用相關，DN亦被認為是一種炎癥性疾病[4]。本研究以益腎斂精泄?jié)岱橹委煼▌t，運用芪地降白湯治療糖尿病腎病，分析了臨床療效及對炎癥因子水平的影響，旨在探討其治療作用機理，以提高臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

96例患者均為2013年10月—2015年1月期間收集的門診及病房DN患者(肝腎陰虛、瘀血濕濁型)。隨機分為治療組和對照組，治療組48例，對照組48例。治療組男20例，女28例，年齡(50.16±8.01)歲，糖尿病病程(4.53±1.15)年，糖尿病腎病病程(3.21±0.98)年；對照組男21例，女27例，年齡(53.74±5.82)歲，糖尿病病程(5.21±1.34)年，糖尿病腎病病程(3.94±1.02)年。治療前兩組患者性別、年齡、病程等比較無差異(P>0.05)，具有可比性。中途無患者退出治療。

1.2 診斷標準

中醫(yī)證候診斷標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》(試行)[5]，DM診斷標準參照1999年WHO糖尿病研究組提出的糖尿病診斷標準[6]；《中國2型糖尿病防治指南(2013年版)》[7]制定。DN診斷標準參照Mogensen糖尿病腎病診斷分期標準[8]。

1.3 納入標準

符合糖尿病和糖尿病腎病診斷標準，且符合Mogensen DN Ⅲ期-Ⅳ期診斷標準，24 h尿蛋白定量(Upro)小于3.0 g；中醫(yī)證型符合肝腎陰虛、瘀血濕濁型；年齡30～65歲；患者于治療前未接受與本研究相同的藥物；已簽署知情同意書者。

1.4 排除標準

不符合上述納入標準者；其他疾病引起的尿蛋白陽性者；有嚴重糖尿病急性并發(fā)癥者；患有其他嚴重的慢性病(如惡性腫瘤、心血管疾病、腦血管疾病等)者；過敏體質者；哺乳及妊娠期婦女。

1.5 治療方法

兩組患者均采用常規(guī)糖尿病基礎治療，對照組在常規(guī)治療的基礎上加用鹽酸貝那普利片(洛汀新，北京諾華制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20030514)10 mg，每日1次口服；治療組在對照組治療的基礎上加用芪地降白湯，組成：黃芪40 g,熟地黃15 g,山茱萸15 g,山藥15 g,牡丹皮15 g,茯苓15 g,澤瀉15 g,桑螵蛸20 g,當歸15 g,水蛭7 g,白花蛇舌草20 g，土茯苓20 g等，每日1劑，水煎分2次早晚溫服。3個月為1個療程，共觀察1個療程。

1.6 觀察指標

分別于治療前、后檢測空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2 h PG)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-18(IL-18)、白細胞介素-6(IL-6)、超敏C-反應蛋白(Hs-CRP)、24 h尿蛋白定量(24 h Upro)、尿白蛋白排泄率(UAER)。

1.7 療效判定標準

參照《中藥新藥臨床研究指導原則》進行療效評價[5]。顯效：臨床癥狀、體征消失或明顯改善，24 h Upro下降≥50%，或恢復正常。有效：臨床癥狀、體征均有好轉，24 h Upro下降≥30%，<50%。無效：臨床癥狀、體征無明顯改善，甚或加重，24 h Upro無變化或升高。

1.8 統(tǒng)計方法

2 結果

2.1 治療前后兩組患者FBG、2 h PG水平比較

見表1，兩組患者治療前FBG、2 h PG水平比較，無顯著差異，P>0.05；治療后兩組患者組內比較，F(xiàn)BG、2 h PG水平均降低，差異顯著，P<0.05；治療后兩組間比較，無顯著差異，P>0.05。

表1 治療前后兩組患者FBG、2 h PG水平比較

注：與本組治療前比較,※P<0.05

2.2 治療前后兩組患者24 h Upro、UAER水平比較

見表2，兩組患者治療前24 h Upro、UAER水平比較，無顯著差異，P>0.05；治療后兩組患者組內比較，24 h Upro、UAER水平均降低，差異顯著，P<0.05；治療后兩組間比較，治療組24 h Upro、UAER水平降低優(yōu)于對照組，差異顯著，P<0.05。

表2 治療前后兩組患者24 h Upro、UAER水平比較

注：與本組治療前比較,※P<0.05；與對照組治療后比較,▲P<0.05

2.3 治療前后兩組患者TNF-α、IL-18、IL-6、Hs-CRP表達水平比較

見表3，兩組患者治療前TNF-α、IL-18、IL-6、Hs-CRP表達水平比較，無顯著差異，P>0.05；治療后兩組患者組內比較，TNF-α、IL-18、IL-6、Hs-CRP表達水平均降低，差異顯著，P<0.05；治療后兩組間比較，治療組TNF-α、IL-18、IL-6、Hs-CRP表達水平降低優(yōu)于對照組，差異顯著，P<0.05。

表3 治療前后兩組患者TNF-α、IL-18、IL-6、Hs-CRP水平比較

注：與本組治療前比較,※P<0.05；與對照組治療后比較,▲P<0.05

2.4 治療后兩組患者綜合療效比較

治療后治療組總有效率89.58%，對照組總有效率66.67%，兩組比較差異顯著，P<0.05。見表4。

表4 治療后兩組患者綜合療效比較

注：與對照組比較,※P<0.05

3 討論

中醫(yī)學認為，糖尿病腎病應歸屬于“消渴”疾病范疇，屬消渴病之下消階段，為虛實夾雜，本虛標實之證。肝腎同源，精血互生，腎精不足，腎氣虧虛，腎之封藏失司致精微外泄，肝腎陰虛是糖尿病腎病的基本病機；瘀血、濕濁、毒邪夾雜，損傷腎絡，亦致精微外泄，瘀血濕濁阻絡為其病理因素且貫穿于疾病的始終[9]。故肝腎陰虛為糖尿病腎病本虛的基本病機，瘀血濕濁為糖尿病腎病標實的基本病機。西醫(yī)學認為，炎癥反應是促使糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展的關鍵性因素，DN是一種炎癥相關性疾病，即免疫性炎癥。近年來研究顯示，炎癥反應是糖尿病患者血管動脈硬化惡性循環(huán)的核心因素，在糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展過程中，纖維化是其最基本和最重要的病理特點，而炎性反應即是腎臟纖維化發(fā)生發(fā)展的中心環(huán)節(jié)[10]。

TNF-α主要由單核-吞噬細胞產(chǎn)生，參與多種炎癥反應的過程。研究顯示[11]，TNF-α水平隨著DN病情進展而升高，同時TNF-α水平升高亦可提示DN發(fā)生概率增大。DN患者血清中TNF-α水平普遍升高，且TNF-α表達水平與尿蛋白水平程正相關[12-13]。IL-18是一種多效促炎因子，它與DN的尿蛋白排泄相關，腎小球濾過率隨著DN患者血清中IL-18水平的升高而下降，IL-18表達水平的升高提示并促進DN的發(fā)生與發(fā)展[14]。IL-6是活化的T細胞和成纖維細胞產(chǎn)生的淋巴因子，作為一種機體在免疫應答中產(chǎn)生的重要介質，具有多種生物學活性是多效性細胞因子，能調節(jié)多種細胞功能。IL-6水平被認為是DN進展的重要標志，研究報道[15]，IL-6在DN大鼠腎組織中基因表達和尿液中水平均顯著增加，且增加程度與腎損傷程度呈正相關。IL-6可通過促進肝細胞合成C反應蛋白，加重腎臟損害[16]，認為C反應蛋白水平升高是2型糖尿病微血管病變的獨立危險因素[17]。

芪地降白湯由黃芪、熟地黃、山茱萸、山藥、牡丹皮、茯苓、澤瀉、桑螵蛸、當歸、水蛭、白花蛇舌草、土茯苓等組成，全方益腎斂精泄?jié)?，標本兼治，具有治療糖尿病腎病，減少蛋白尿的作用。方中黃芪大補中氣，使氣行血亦行；熟地黃補血滋陰，益腎填精共為君藥。山藥、山萸肉補益脾腎，亦能固精，茯苓、澤瀉健脾利水，滲濕泄?jié)幔衫I絡之濕濁從小便而去；牡丹皮既可活血，又能清相火，所含丹皮酚及其以外的糖苷類成分均有抗炎作用，共為臣藥。桑螵蛸補腎固精縮尿，為肝腎命門藥也，功專收澀；當歸補血活血行血，補中有動，行中有補，為血中之氣藥；白花蛇舌草、土茯苓清熱解毒，利濕通淋，具有抗氧化、抗炎、調節(jié)免疫功能等作用；水蛭通經(jīng)活絡，可搜剔腎絡，剔除邪毒，具有抗炎、抗纖維化作用，水蛭素中的消炎酶是其發(fā)揮抗炎作用的主要成分，共為佐藥。

本研究結果證實，DN患者存在炎癥指標水平升高，提示炎癥因子可能是促進DN發(fā)生發(fā)展的危險因素之一。研究結果顯示芪地降白湯能明顯降低炎癥因子TNF-α、IL-18、IL-6、Hs-CRP表達水平，故可推論，降低上述炎癥因子的釋放可阻止或延緩糖尿病腎病的發(fā)生與發(fā)展。本研究結果顯示芪地降白湯能明顯改善DN患者的臨床癥狀和體征，降低24 h Upro、UAER水平，降低炎癥因子TNF-α、IL-18、IL-6、Hs-CRP表達水平，作用明顯優(yōu)于對照組。臨床研究證實了芪地降白湯治療糖尿病腎病的有效性，其更多機制有待于進一步研究。