華玲玲，薛 青

（1.無錫市婦幼保健院中醫(yī)科，江蘇 無錫 214000；2.無錫市中醫(yī)院，江蘇 無錫 214000）

子宮肌瘤是育齡期女性較常見的良性腫瘤，隨著近年來人們生活習(xí)慣的改變，其發(fā)病率也有著逐年升高的趨勢(shì)［1］。目前對(duì)子宮肌瘤的發(fā)病機(jī)制仍不明確，涉及到多個(gè)環(huán)節(jié)，可能與雌激素及孕激素所致的有絲分裂作用、細(xì)胞凋亡等存在密切關(guān)系，其中胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-3（IGFBP-3）、天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶-3（caspase-3）在此過程中發(fā)揮著重要作用［2-3］。

米非司酮作為一種新型的孕酮受體拮抗劑，是常用的治療子宮肌瘤藥物，雖具有一定療效，但長(zhǎng)期用藥時(shí)不良反應(yīng)較多，而且停藥后易復(fù)發(fā)；近年來，中西醫(yī)結(jié)合治療已在該病中體現(xiàn)出獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，具有較好的療效及安全性。丹參注射液在臨床上具有活血化瘀、消癥破積等作用，符合子宮肌瘤的中醫(yī)治療標(biāo)準(zhǔn)［4］，故本研究旨在探討丹參注射液聯(lián)合米非司酮對(duì)子宮肌瘤患者的臨床療效，以及對(duì)血清IGFBP-3、caspase-3 水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2016 年6 月至2018 年6 月收治于無錫市婦幼保健院中醫(yī)科的120 例子宮肌瘤患者，隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組（65 例）和對(duì)照組（55 例）。2 組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 2 組一般資料比較（±s）

表1 2 組一般資料比較（±s）

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合子宮肌瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］，并經(jīng)過臨床檢查、影像學(xué)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢查確診；②近3 個(gè)月內(nèi)未接受過其他相關(guān)治療；③年齡18～50 歲；④對(duì)本研究知情同意。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①子宮肌瘤單個(gè)直徑≥6 cm，需進(jìn)行手術(shù)切除；②經(jīng)宮頸細(xì)胞學(xué)檢查提示疑有細(xì)胞病變、惡性腫瘤等；③近3 個(gè)月內(nèi)服用過激素類藥物；④合并心、肝、腎等重要器質(zhì)功能障礙；⑤合并泌尿系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、血液系統(tǒng)等疾?。虎迣?duì)研究藥物過敏。

1.4 治療手段 對(duì)照組給予米非司酮片（上海新華聯(lián)制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H10950202，25 mg）口服，12.5 mg／次，每天1 次，經(jīng)期內(nèi)停藥；觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用丹參注射液（正大青春寶藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z33020176，2 mL）靜脈注射，3 mL／次，隔天1 次，經(jīng)期內(nèi)停藥。2 組均連續(xù)治療3 個(gè)月。

1.5 指標(biāo)檢測(cè) ①血清IGFBP-3、caspase-3 水平，采集患者3 mL 空腹靜脈血（需在月經(jīng)干凈后3～7 d），室溫下靜置30 min 后3 000 r／min 離心10 min，上清液保存于-20 ℃冷凍箱中，酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測(cè)（試劑盒購(gòu)自南京建成生物有限公司）；②子宮、子宮肌瘤體積，彩超儀檢測(cè)；③月經(jīng)量、月經(jīng)周期；（4）不良反應(yīng)。

1.6 療效評(píng)價(jià) 根據(jù)文獻(xiàn)［5］報(bào)道進(jìn)行。（1）治愈，臨床癥狀、體征、子宮肌瘤完全消失；（2）顯效，臨床癥狀、體征基本緩解，B 超顯示子宮肌瘤體積縮小程度≥50%（多發(fā)性子宮肌瘤患者選擇較大體積的子宮）；（3）有效，臨床癥狀、體征部分緩解，子宮肌瘤體積縮小程度25%～49%（多發(fā)性子宮肌瘤患者選擇較大體積的子宮）；（4）無效，未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)。總有效率＝ ［（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）／總例數(shù)］×100%。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 通過SPSS 18.0 軟件進(jìn)行處理，正態(tài)分布計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組總有效率高于對(duì)照組（P＜0.05），見表2。

表2 2 組臨床療效比較［例（%）］

2.2 血清IGFBP-3、caspase-3 水平 治療前，觀察組、對(duì)照組血清采集時(shí)間分別為月經(jīng)干凈后（4.53±0.38）、（4.47±0.40）d，而治療后分別為（4.39±0.47）、（4.35±0.49）d，2 組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組血清IGFBP-3、caspase-3 水平升高（P＜0.01），以觀察組更明顯（P＜0.01），見表3。

表3 2 組血清IGFBP-3、caspase-3 水平比較（±s）

表3 2 組血清IGFBP-3、caspase-3 水平比較（±s）

注：與同組治療前比較，??P＜0.01；與對(duì)照組治療后比較，##P＜0.01。

2.3 子宮情況 治療后，2 組子宮肌瘤、子宮體積縮小（P＜0.01），以觀察組更明顯（P＜0.01），見表4。

表4 2 組子宮情況比較（±s）

表4 2 組子宮情況比較（±s）

注：與同組治療前比較，??P＜0.01；與對(duì)照組治療后比較，##P＜0.01。

2.4 月經(jīng)情況 治療后，2 組月經(jīng)量、月經(jīng)周期改善（P＜0.01），以觀察組更明顯（P＜0.01），見表5。

表5 2 組月經(jīng)情況比較（±s）

表5 2 組月經(jīng)情況比較（±s）

注：與同組治療前比較，??P＜0.01；與對(duì)照組治療后比較，##P＜0.01。

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生率 治療期間，2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表6。

表6 2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較［例（%）］

3 討論

子宮肌瘤主要是由子宮平滑肌細(xì)胞增生而成，其發(fā)病涉及到正常肌層細(xì)胞突變、性激素、局部生長(zhǎng)因子等多個(gè)環(huán)節(jié)。近年來有研究指出，雌激素對(duì)有絲細(xì)胞的分裂的促進(jìn)作用主要是由于局部多肽生長(zhǎng)因子［如胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF）］所介導(dǎo)，參與肌壁、肌瘤平滑肌的生長(zhǎng)過程，而血清IGFBP-3 可反映IGF 在血循環(huán)中的表達(dá)［6］；蔡健等［7］也報(bào)道，IGFBP-3 降低可令游離IGF 水平增加，發(fā)揮促有絲分裂作用，促進(jìn)子宮肌瘤增長(zhǎng)。此外，細(xì)胞凋亡也是子宮肌瘤形成的重要因素，caspase-3 是caspase 家族中的重要成員，在細(xì)胞凋亡過程中作用關(guān)鍵，當(dāng)其活性被抑制時(shí)可導(dǎo)致細(xì)胞功能障礙，打破細(xì)胞凋亡和細(xì)胞增值之間的平衡，誘發(fā)腫瘤［8］；其表達(dá)降低時(shí)可致使其不能有效啟動(dòng)細(xì)胞凋亡過程，令細(xì)胞凋亡受阻，降低機(jī)體清除異常細(xì)胞的功能，引發(fā)子宮肌肉細(xì)胞增值時(shí)空，形成子宮肌瘤［9］。

米非司酮為孕激素和甾體類藥物拮抗劑，可在卵巢發(fā)揮直接而持久的藥效，用藥后可和與孕激素受體相互結(jié)合，抑制孕激素生長(zhǎng)，逐漸溶解卵巢黃體，達(dá)到縮小、萎縮子宮肌瘤的目的。但有較多研究發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)使用米非司酮時(shí)仍有較多患者無法獲得滿意的臨床療效，子宮肌瘤體積和月經(jīng)情況改善程度不明顯，而且它作為激素類藥物，長(zhǎng)期用藥容易對(duì)肝腎功能產(chǎn)生不利影響［10-11］。

中醫(yī)認(rèn)為，子宮肌瘤歸屬于“癥瘕”范疇，認(rèn)為其發(fā)病與情志不暢、外邪入侵、肺腑不合、氣體不調(diào)、正氣漸衰所致的血瘀氣滯、久而積塊相關(guān)，故予以活血化瘀之方治療顯得極為關(guān)鍵［12-13］。丹參注射液主要成分為丹參，其味苦、性微寒，具有活血化瘀、調(diào)經(jīng)止痛、涼血消癰、養(yǎng)心安神等功效，既往多用于心臟血管疾病中。近年來也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，丹參注射液對(duì)子宮微循環(huán)也具有一定改善作用［14］，但目前鮮有相關(guān)報(bào)道。

本研究結(jié)果顯示，丹參注射液聯(lián)合米非司酮后患者血清IGFBP-3、caspase-3 水平改善程度更明顯，可能是由于丹參注射液可抑制血小板聚集，有助于調(diào)節(jié)子宮內(nèi)部的血循環(huán)，促進(jìn)血液流動(dòng)，穩(wěn)定紅細(xì)胞膜而起到調(diào)節(jié)細(xì)胞有絲分裂過程的作用，增加血清IGFBP-3 表達(dá)，而且丹參對(duì)腫瘤細(xì)胞的凋亡具有誘導(dǎo)作用，有利于調(diào)節(jié)caspase-3 表達(dá)；姜雪等［15］發(fā)現(xiàn)，丹參中丹參酮ⅡA可激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激系統(tǒng)，誘導(dǎo)線粒體凋亡，具有促腫瘤細(xì)胞凋亡作用。同時(shí)，聯(lián)合用藥后患者臨床療效及子宮、月經(jīng)情況改善情況也更明顯，較單用米非司酮更有利于縮小瘤體，其機(jī)制可能與改善局部微循環(huán)、促進(jìn)細(xì)胞凋亡相關(guān)。但本研究時(shí)限較短，子宮肌瘤獲得完全治愈的病例較少，而且該病的治療是一個(gè)長(zhǎng)期過程，在遠(yuǎn)期療效、復(fù)發(fā)率等方面仍需持續(xù)探討。

綜上所述，丹參注射液聯(lián)合米非司酮對(duì)子宮肌瘤患者臨床療效顯著，可通過調(diào)節(jié)血清IGFBP-3、caspase-3 表達(dá)來改善病情，而且不增加藥物不良反應(yīng)。