竇健全

【摘要】 國(guó)內(nèi)外近年來(lái)在識(shí)別急性鏈球菌方面取得了豐富研究進(jìn)展。腎炎相關(guān)鏈球菌纖溶酶及鏈球菌致外毒素等被發(fā)現(xiàn)與腎小球腎炎的發(fā)病密切相關(guān)。與健康人相比，急性鏈球菌感染之后腎小球腎炎患者被發(fā)現(xiàn)人類白細(xì)胞抗原等易感因素表達(dá)升高。另外可逆性后腦白質(zhì)腦病與自身免疫性溶血性貧血均于急性鏈球菌感染導(dǎo)致的腎小球腎炎有著關(guān)聯(lián)性。對(duì)該病的治療目前仍以保守治療為主，對(duì)不良反應(yīng)需要積極的治療才可達(dá)到良好的預(yù)后效果。對(duì)于嚴(yán)重的A族鏈球菌感染與急性鏈球菌感染為主的腎小球腎炎是導(dǎo)致死亡的重要原因之一。對(duì)于該病的機(jī)制研究與疫苗研制有了一定的進(jìn)展。本研究對(duì)近年來(lái)國(guó)內(nèi)外急性鏈球菌感染的腎小球腎炎的發(fā)病機(jī)制、臨床多樣性、宿主易感性、治療最近進(jìn)展進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】 急性鏈球菌 腎小球腎炎 研究進(jìn)展 預(yù)后 診斷學(xué) 治療學(xué)

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2020.01.081 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 A 文章編號(hào) 1674-6805（2020）01-0-03

[Abstract] In recent years， domestic and foreign research has made rich research progress in identifying acute streptococcus. Nephritis-associated Streptococcal plasmin and Streptococcus-induced exotoxin have been found to be closely related to the pathogenesis of glomerulonephritis. Compared with the health people， patients with glomerulonephritis after acute Streptococcal infection were found to have increased expression of susceptibility factors such as human leukocyte antigen. In addition， reversible cerebral leukoencephalopathy and autoimmune hemolytic dysfunction are associated with glomerulonephritis caused by acute Streptococcal infection. The treatment of this disease is still based on conservative treatment， and it requires a positive treatment for adverse reactions to achieve a good prognosis. For severe group A Streptococcal infection and acute Streptococcal infection， glomerulonephritis is one of the important causes of death. There has been some progress in the mechanism research and vaccine development of the disease. This study reviewed the pathogenesis， clinical diversity， host susceptibility and recent progress of glomerulonephritis in acute streptococcus infection in recent years.

[Key words] Acute streptococcus Glomerulonephritis Research progress Prognosis Diagnostics Therapeutics

First-authors address： Teng County Peoples Hospital， Teng County 543300， China

臨床上溶血性鏈球菌感染較為常見(jiàn)，會(huì)導(dǎo)致多種相關(guān)疾病的發(fā)病，包括侵襲性疾病與感染性疾病，多種合并癥均會(huì)發(fā)生，如腎小球腎炎[1]。根據(jù)已有臨床流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，每年有超過(guò)50萬(wàn)例的急性鏈球菌感染導(dǎo)致的腎小球腎炎發(fā)生，以發(fā)展中國(guó)家為主，死亡率極高[2]。急性鏈球菌感染后腎小球腎炎是常見(jiàn)腎小球疾病，但是機(jī)制有待于進(jìn)一步研究[3]。本研究回顧國(guó)內(nèi)外近年來(lái)該病的發(fā)病機(jī)制、臨床樣本的特征、宿主易感性、治療方法等研究，旨在幫助臨床上更好的診斷，并對(duì)制定更為精確的治療對(duì)策，防治并發(fā)癥的發(fā)生，改善預(yù)后。

1 急性鏈球菌感染后腎小球腎炎臨床特征與診斷學(xué)

急性鏈球菌感染后腎小球腎炎的主要臨床表現(xiàn)為膿皮病后或者咽炎之后的迅速水腫、血尿、高血壓，鏈球菌感染也可導(dǎo)致慢性腎小球腎炎，但是目前報(bào)道尚少[4]。對(duì)于可疑病例應(yīng)當(dāng)積極尋找血清學(xué)證據(jù)以確診。對(duì)于血清學(xué)改變應(yīng)當(dāng)重視感染病史，具有較高的參考價(jià)值，其血清學(xué)陽(yáng)性結(jié)果也有助于正確診斷[5]。本病多見(jiàn)于兒童，超過(guò)60%的患者還可出現(xiàn)水鈉潴留的情況，有些患者還會(huì)出現(xiàn)呼吸道的窘迫和水腫的癥狀，病情被延誤還可能會(huì)引起呼吸衰竭，危險(xiǎn)患者的生命[6]。也有報(bào)道在首發(fā)癥狀為肺水腫的患者中誤診為心力衰竭和肺炎的占30%以上[7]。同時(shí)還有報(bào)道可見(jiàn)鏡下血尿，并且體液的潴留還可以誘發(fā)高血壓的發(fā)生，但是機(jī)制研究還有待進(jìn)一步深入探討[8]。本病也有報(bào)道可誘發(fā)神經(jīng)血管炎癥，誘發(fā)相關(guān)腦病，出現(xiàn)神經(jīng)病學(xué)的癥狀和視力的影響。溶血性貧血和自身免疫性溶血也有報(bào)道，但是少見(jiàn)[9]。因此從癥狀學(xué)上診斷還有待提高，由于表現(xiàn)癥狀多種多樣，尤其是伴隨著高血壓、神經(jīng)功能損害，均有可能出現(xiàn)誤診，從而延誤治療，因此在診斷上需結(jié)合血清學(xué)等方法，以提高正確診斷率。

2 急性鏈球菌感染后腎小球腎炎的宿主易感因素

對(duì)于急性鏈球菌感染后腎小球腎炎的宿主易感性因素目前報(bào)道的尚少，對(duì)于特定人群，其具有更高的發(fā)病率。往往發(fā)病人群居住在人口密集、寄生蟲(chóng)常見(jiàn)、衛(wèi)生條件差、營(yíng)養(yǎng)不良的地區(qū)。且常見(jiàn)的病人群為青少年，且男性多于女性[10]。近期的研究發(fā)現(xiàn)人類白細(xì)胞抗原與急性鏈球菌感染后腎小球腎炎之間存在相關(guān)性，提示之間的宿主易感性存在。急性鏈球菌感染后腎小球腎炎中約有50%的患者存在高表達(dá)的人類白細(xì)胞抗原[11];另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮一氧化氮合酶內(nèi)含子的多態(tài)性與急性鏈球菌感染后腎小球腎炎也具有易感性，易感基因型高表達(dá)也被認(rèn)為是急性鏈球菌感染后腎小球腎炎發(fā)病危險(xiǎn)因子[12]。

3 急性鏈球菌感染后腎小球腎炎的發(fā)病機(jī)制

急性鏈球菌感染后在多種腎炎中被確定，但是機(jī)制尚未清楚，目前的發(fā)病機(jī)制有以下幾種：腎小球沉積伴隨補(bǔ)體活化、鏈球菌抗原循環(huán)免疫復(fù)合物、鏈球菌和腎組織產(chǎn)生自身免疫反應(yīng)、抗原引起的自身免疫反應(yīng)等具有一定的關(guān)系[13]。

3.1 腎炎鏈球菌腎炎致病抗原

目前認(rèn)為腎炎鏈球菌受體是一種具有甘油三磷酸脫氫酶相關(guān)的結(jié)合蛋白，可作為腎炎致病抗原，其可以與腎小球結(jié)合，鏈激酶活化導(dǎo)致纖維蛋白酶的溶解，從而影響腎小球基底膜的損傷[14]。研究認(rèn)為鏈球菌相關(guān)受體可以激活補(bǔ)體途徑，產(chǎn)生腎小球基底膜局部炎癥，從而造成內(nèi)皮下免疫復(fù)合物沉積，早期的活檢就可以檢查出鏈球菌相關(guān)受體的存在。也有報(bào)道鏈球菌相關(guān)受體在急性鏈球菌感染后腎小球腎炎中高表達(dá)，當(dāng)患者恢復(fù)之后，血清中仍有60%的患者可以檢查出腎小球纖溶活性。同時(shí)研究還顯示鏈球菌相關(guān)受體基因序列和體外表達(dá)還可以從患者的體內(nèi)分離出菌株，鑒定出是那一族群的鏈球菌。近年來(lái)較為熱門(mén)的致病抗原為鏈球菌熱源性外毒素，其可以從鏈球菌分離出來(lái)，是腎炎鏈球菌腎炎的主要致病菌[15]。多項(xiàng)研究顯示，急性鏈球菌感染后腎小球腎炎患者血清中發(fā)現(xiàn)鏈球菌熱源性外毒素，進(jìn)一步的研究指出，鏈球菌熱源性外毒素可以激活機(jī)體內(nèi)部的白細(xì)胞，引起互作反應(yīng)，形成炎癥因子，從而誘發(fā)免疫復(fù)合物的形成[16]。

3.2 腎小球免疫復(fù)合物的形成與補(bǔ)體的活化

免疫復(fù)合物的沉積和在局部的活化有助于誘導(dǎo)炎性細(xì)胞的聚集，是造成腎小球腎炎的發(fā)病關(guān)鍵。經(jīng)典的補(bǔ)體活化途徑可以被旁路途徑激活，造成纖溶蛋白活化，補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白被激活，從而將細(xì)菌蛋白酶去除之后激活旁路途徑。有研究報(bào)道，補(bǔ)體凝集素可觸發(fā)纖溶蛋白的形成，觸發(fā)旁路途徑，從而抗補(bǔ)體蛋白的聚集，從而激活補(bǔ)體系統(tǒng)，進(jìn)而形成的腎小球免疫復(fù)合物促進(jìn)急性鏈球菌感染后腎小球腎炎的發(fā)病[17]。

3.3 急性鏈球菌感染后腎小球腎炎分子模擬致病機(jī)制

近年來(lái)隨著生物學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，分子模擬機(jī)制被提出，研究發(fā)現(xiàn)，由于急性鏈球菌與腎小球腎炎的形成之間需要共同的抗原決定簇，且急性鏈球菌感染后腎小球腎炎患者的血清學(xué)檢查中也發(fā)現(xiàn)其層粘連蛋白、基底膜蛋白、基地膠原等具有較高的表達(dá)，同時(shí)腎小球酸乙酰肝素蛋白多糖的表達(dá)量也明顯的增高[18]。以上均為分子模擬提供了良好的基礎(chǔ)和條件。通過(guò)重組的急性鏈球菌抗體突變可以誘發(fā)彌漫性的腎小球腎炎的發(fā)病，同時(shí)還可伴有腎小球的免疫抗原的沉積與活化。另外還表現(xiàn)為尿液中的尿蛋白肌酐比值升高。結(jié)合急性鏈球菌感染的單克隆抗體之后，可以與細(xì)胞內(nèi)皮組織結(jié)合，出現(xiàn)補(bǔ)體沉積與蛋白尿的形成，同時(shí)腎小球抗體也增多。其均可識(shí)別內(nèi)皮細(xì)胞分子進(jìn)行結(jié)合，被抗體識(shí)別之后的急性鏈球菌病原體發(fā)揮致病作用，以上為分子模擬的機(jī)制學(xué)說(shuō)，有望在今后的研究中被深入探討。

4 急性鏈球菌感染后腎小球腎炎的預(yù)后與治療

急性鏈球菌感染后腎小球腎炎若經(jīng)過(guò)積極的治療，其預(yù)后良好。急性鏈球菌感染、CRP增高、抗O持續(xù)升高者應(yīng)用長(zhǎng)效西林、青霉素等治療，療程一般較長(zhǎng)，通常超過(guò)3個(gè)月，甚至需要更長(zhǎng)時(shí)間的應(yīng)用。目前急性鏈球菌感染后腎小球腎炎的治療主要以支持療法為主，限制鈉的攝入、利尿等對(duì)機(jī)體的液體潴留均非常有效。利尿劑和鈣通道阻滯劑等對(duì)高血壓的控制具有積極作用，可有效降低死亡率。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑能有效降低高血鉀，有助于降低血壓。因此嚴(yán)格控制血鉀的攝入，有著積極的作用，避免使用保鉀利尿劑。必要的時(shí)候?qū)τ谥囟润w液潴留的患者給予血液透析，此類患者往往存在難治性高血鉀或者急性腎功能衰竭或者使用利尿劑效果不佳。有時(shí)候需要較長(zhǎng)臨床治療周期，研究報(bào)道經(jīng)過(guò)治療12周后患者體液均可得到良好的恢復(fù)，肉眼可見(jiàn)血尿消失，但是蛋白尿和鏡下血尿還仍然會(huì)存在較長(zhǎng)的時(shí)間。也有研究報(bào)道顯示患者與健康攜帶急性鏈球菌菌株人群中，通過(guò)疫情的早期處理和控制對(duì)疾病的發(fā)病具有積極的作用，被急性鏈球菌感染的膿皮病患者同樣伴隨著蛋白尿，同時(shí)存在腎損傷的表現(xiàn)[19]。研究還顯示對(duì)于急性鏈球菌感染預(yù)后不良的患者治療方案存在爭(zhēng)議。對(duì)于伴有腎臟預(yù)后不良的患者，尤其是腎病綜合征、高肌酐血癥的患者，通過(guò)腎小球的組織活檢均可看到特異性的改變。最新的研究報(bào)道急性鏈球菌感染后腎小球腎炎患兒腎小球組織出現(xiàn)新月體改變，同時(shí)伴隨著特征性的系膜增生，出現(xiàn)了腎病綜合征和腎功能衰竭的表現(xiàn)，經(jīng)過(guò)甲潑尼龍沖擊治療和血漿置換之后腎功能得到了恢復(fù)[20-22]。另外成年人的新月體性的急性鏈球菌感染后腎小球腎炎和腎病綜合征患者經(jīng)過(guò)沖擊治療12周病情均得到良好的緩解[23-24]。已有研究報(bào)道急性鏈球菌感染后腎小球腎炎預(yù)后不良的因素包括腎小球活檢發(fā)現(xiàn)新月體的存在、腎性蛋白尿、腎功能不全，若臨床上出現(xiàn)以上情況需要更加積極的給予治療，以控制病情進(jìn)展，防止發(fā)展成為慢性腎病綜合征，有助于患者的長(zhǎng)期康復(fù)與良好預(yù)后[25]。

5 小結(jié)

近年來(lái)急性鏈球菌感染后腎小球腎炎是涉及健康的重要問(wèn)題，其發(fā)病機(jī)制得到了較為長(zhǎng)足的進(jìn)展，致病因素的尋找也有了較為重要的進(jìn)步，宿主易感因素中提及人類白細(xì)胞抗原的重要性。同時(shí)多種臨床表現(xiàn)也給急性鏈球菌感染后腎小球腎炎的診斷造成了難題，雖然病癥常見(jiàn)，但是臨床上誤診率仍然較高。于高血壓、呼吸困難、肺水腫等疾病都難以立刻鑒定。若得不到有效的鑒別診斷，則容易延誤病情，預(yù)后不良，增加死亡的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于特定人群，高危因素人群，若誤診或者得不到積極的治療均是預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。目前治療方案還存在一定爭(zhēng)議，仍以臨床對(duì)癥與支持治療為主，不同的治療方案對(duì)于降低腎病風(fēng)險(xiǎn)還有待于科研驗(yàn)證，因此無(wú)論在臨床研究還是基礎(chǔ)研究方面均有待于深入研究與探討。

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（收稿日期：2019-09-03） （本文編輯：郎序瑩）