王良濤 劉巖 肖笑

【摘要】 美托洛爾緩釋片是一種選擇性的β1受體阻滯劑，臨床主要用于高血壓、心絞痛、伴有左心室收縮功能異常的癥狀穩(wěn)定的慢性心力衰竭。排尿困難是指排尿時(shí)須增加腹壓才能排出，病情嚴(yán)重時(shí)增加腹壓也不能將膀胱內(nèi)的尿排出體外，而形成尿潴留的狀態(tài)。主要分為阻塞性和功能性兩大類。筆者所在醫(yī)院1例心功能Ⅱ級(jí)的穩(wěn)定性心力衰竭患者在口服美托洛爾緩釋片1.5個(gè)月后出現(xiàn)排尿困難，停藥后排尿困難癥狀可緩解，后因心悸自行口服美托洛爾緩釋片后排尿困難復(fù)現(xiàn)，停藥后再次緩解。

【關(guān)鍵詞】 美托洛爾緩釋片 排尿困難 腎上腺素β受體拮抗劑 藥物不良反應(yīng)

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2020.01.079 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 B 文章編號(hào) 1674-6805（2020）01-0-03

[Abstract] Metoprolol Sustained-release Tablets is a selective β1 receptor blockers and is mainly used in patients with hypertension， angina pectoris， and chronic heart failure with stable symptoms of left ventricular systolic dysfunction. Difficulties in urination means that the abdominal pressure must be increased during urination to discharge. When the condition is severe， increasing the abdominal pressure can not excrete the urine in the bladder and form a state of urinary retention. Mainly divided into two major categories of obstructive and functional. In our hospital， a patient with stable heart failure with gradeⅡ heart function experienced dysuria after oral administration of metoprolol sustained-release tablets for one and a half months. After cessation of dysuria， the symptoms of dysuria could be relieved， and the metoprolol sustained-release tablets were given by heart. After the dysuria， the dysuria was recurred and relieved again after stopping the drug.

[Key words] Metoprolol sustained release tablets Dysuria Adrenergic beta receptor antagonists Adverse drug reaction

First-authors address： Guizhou Medicial University， Guiyang 550004， China

美托洛爾緩釋片為選擇性的β1受體阻滯劑，適用于高血壓、心絞痛及伴有左心室收縮功能異常的癥狀穩(wěn)定的慢性心力衰竭等。作為一種新型藥物具有選擇性高、作用時(shí)間長(zhǎng)、不良反應(yīng)發(fā)生率較低等特點(diǎn)。隨著臨床應(yīng)用的不斷普及，關(guān)于該藥物不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）的報(bào)道也越來越多。美托洛爾緩釋片所致不良反應(yīng)以心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)及消化系統(tǒng)反應(yīng)為主，臨床表現(xiàn)為血壓降低、傳導(dǎo)阻滯、心率減慢及心力衰竭加重等。本文章報(bào)道1例美托洛爾緩釋片所致排尿困難病例，具體如下。

1 病例介紹

患者張秀珍，女，64歲，因“反復(fù)發(fā)作性排尿困難、伴下腹不適2周”入住廣州市紅十字會(huì)醫(yī)院腎內(nèi)科。有“冠心病”病史8年，近期口服“琥珀酸美托洛爾緩釋片95 mg/次，1次/d，銀丹心腦通軟膠囊4粒/次，3次/d，曲美他嗪片20 mg/次，3次/d，復(fù)方丹參滴丸270 mg/次，3次/d，復(fù)方α-酮酸片

2片/次，3次/d”。入院查體：T 36.7 ℃，P 79次/min，R 20次/min，BP 111/77 mm Hg。神志清晰，呼吸平穩(wěn)，問答切題，口齒清晰，查體合作，全身皮膚黏膜無(wú)黃染，無(wú)瘀點(diǎn)瘀斑，無(wú)出血點(diǎn)，全身淺表淋巴結(jié)無(wú)腫大，頸軟，無(wú)抵抗，頸靜脈無(wú)充盈，氣管居中，胸部外形正常，叩診雙肺呈清音，雙側(cè)呼吸運(yùn)動(dòng)對(duì)稱。雙肺呼吸音清，雙肺未聞及明顯濕啰音、干啰音，心率：79次/min，律齊，雜音未聞及，腹部平坦，無(wú)壓痛，無(wú)反跳痛，肝臟肋下

2 cm觸及，質(zhì)軟，脾臟未觸及。雙側(cè)輸尿管全程無(wú)壓痛，雙腎區(qū)叩診陰性，雙下肢無(wú)浮腫，病理征陰性。輔助檢查：2016-06-12門檢，尿常規(guī)：葡萄糖陰性，隱血微量，蛋白陰性，白細(xì)胞陰性，紅細(xì)胞2.00個(gè)/μl。C反應(yīng)蛋白（干化學(xué)）<8 mg/L。血常規(guī)：白細(xì)胞6.15×109/L，中性粒細(xì)胞比率0.473（↓）。降鈣素原<0.02 ng/ml。初步診斷：（1）排尿困難查因：尿道梗阻（藥物副作用）;（2）冠心病 竇律 心功能Ⅱ級(jí);（3）高尿酸血癥?；颊呷朐呵耙芽诜扮晁崦劳新鍫柧忈屍?5 mg/次，1次/d”近2個(gè)月，排尿困難癥狀于口服美托洛爾緩釋片約1.5個(gè)月后出現(xiàn)，且多于上午9點(diǎn)左右出現(xiàn)（患者一般上午7點(diǎn)服藥）。入院當(dāng)天患者仍繼續(xù)口服琥珀酸美托洛爾緩釋片95 mg，第2天查房時(shí)患者訴有排尿不暢，夜間明顯，伴腰痛、下腹痛，憋尿時(shí)有頭部脹痛，查尿常規(guī)、血常規(guī)及C反應(yīng)蛋白均未見明顯異常，考慮泌尿系感染可能性小，結(jié)合患者入院前用藥史，不排除美托洛爾緩釋片引起，予改為“琥珀酸美托洛爾緩釋片47.5 mg口服，每12小時(shí)1次”。第3天查房時(shí)患者訴排尿困難較前好轉(zhuǎn)，癥狀于上午服藥后約2 h出現(xiàn)，伴下腹隱痛，予復(fù)查尿常規(guī)提示：隱血陰性，蛋白陰性，白細(xì)胞陰性，紅細(xì)胞1.00個(gè)/μl。第4天患者行尿培養(yǎng)提示，經(jīng)培養(yǎng)，2 d無(wú)細(xì)菌生長(zhǎng)，同時(shí)改為口服“琥珀酸美托洛爾緩釋片47.5 mg/次，1次/d”。至入院后第6天，患者訴排尿困難現(xiàn)象持續(xù)好轉(zhuǎn)，當(dāng)日由于接受腹部B超檢查（腹部B超報(bào)告：雙腎結(jié)晶鹽。膀胱正常聲像圖，雙側(cè)輸尿管上段下段未見擴(kuò)張。雙腎血流未見異常。萎縮型子宮。雙附件未見明顯占位病變。殘余尿約14 ml），暫停服用美托洛爾緩釋片，當(dāng)日未出現(xiàn)排尿困難的癥狀，但仍有排尿后下腹部不適，嘗試將緩釋片改為酒石酸美托洛爾片12.5 mg口服，每12小時(shí)1次。之后幾天，患者訴下午五點(diǎn)左右有心悸、心前區(qū)疼痛不適，自行口服琥珀酸美托洛爾緩釋片23.75 mg后癥狀好轉(zhuǎn)，但在服用該藥后約4 h出現(xiàn)膀胱區(qū)排尿困難，無(wú)伴尿路刺激征。后患者在口服酒石酸美托洛爾片12.5 mg，每12小時(shí)1次的基礎(chǔ)上，自服琥珀酸美托洛爾緩釋片23.75 mg，每12小時(shí)1次，至出院前1 d患者訴排尿困難仍有，但較前減輕，可以忍受。患者出院后改用口服比索洛爾2.5 mg/次，1次/d，跟蹤4個(gè)月，排尿困難的癥狀基本消失。

2 討論

排尿困難是指排尿時(shí)須增加腹壓才能排出，病情嚴(yán)重時(shí)增加腹壓也不能將膀胱內(nèi)的尿排出體外，而形成尿潴留的狀態(tài)。主要分為阻塞性和功能性兩大類。而本例中根據(jù)患者病史、臨床特點(diǎn)及相關(guān)檢查，考慮排尿困難原因應(yīng)該為功能性，功能性排尿困難的病因主要為：（1）神經(jīng)受損。①中樞神經(jīng)受損，膀胱壓力感受不能上傳;②周圍神經(jīng)受損，如下腹部手術(shù)，特別是盆腔手術(shù)或麻醉，造成暫時(shí)性或永久性排尿障礙。（2）膀胱平滑肌和括約肌病變。①糖尿病，平滑肌能量代謝障礙→平滑肌收縮無(wú)力;②解痙藥，如阿托品、654-2、硝酸甘油等→平滑肌收縮無(wú)力;③膀胱逼尿肌和尿道括約肌協(xié)同失調(diào)，尿道內(nèi)外括約肌不開放或放射性收縮→排尿困難。（3）精神因素。為精神意識(shí)過度控制所致，如排尿環(huán)境不良、不習(xí)慣床上排尿、下腹部手術(shù)疼痛等。本例患者出現(xiàn)排尿困難是在口服“琥珀酸美托洛爾緩釋片95 mg/次，1次/d”1.5個(gè)月后出現(xiàn)，且多于口服美托洛爾緩釋片2 h左右出現(xiàn)排尿困難，伴排尿后下腹痛，伴頭皮和口唇發(fā)麻、刺痛，這些癥狀到夜間基本消失。入院后，逐漸將藥物減量，癥狀逐漸減輕，出院后改用口服比索洛爾2.5 mg/次，1次/d，跟蹤4個(gè)月，排尿困難的癥狀基本消失。故考慮患者排尿困難為口服美托洛爾緩釋片所致，且癥狀的輕重與藥物劑量存在正相關(guān)。美托洛爾是選擇性β1-受體阻滯劑，通過對(duì)β1-受體的抑制，能夠促使心排血量下降，繼而阻斷中樞β-受體，影響外周交感神經(jīng)活性降低，減少去甲腎上腺素釋放，最終促進(jìn)前列環(huán)素生成。有報(bào)道指出，美托洛爾具有治療心絞痛的重要作用，其主要阻斷β-受體促使心肌收縮力下降，影響收縮速度、傳導(dǎo)速度減慢，進(jìn)一步減少心肌耗氧，增加機(jī)體運(yùn)動(dòng)耐量，從而達(dá)到臨床治療效果[1]。在一定程度上，美托洛爾的選擇性具有劑量依賴性，與心臟β1-受體產(chǎn)生作用所需的劑量相比，其對(duì)支氣管、外周血管上β2-受體產(chǎn)生作用所需的劑量較低，而大劑量應(yīng)用美托洛爾會(huì)對(duì)其選擇性造成限制，同時(shí)也會(huì)對(duì)支氣管平滑肌的β2-受體產(chǎn)生作用。臨床中，患者主要以口服給藥的方式使用美托洛爾治療疾病，口服用藥的吸收完全、速度較快，口服速釋制劑1.5 h后血藥濃度達(dá)到峰值，藥物作用時(shí)間持續(xù)1～2 h;該藥物口服1～2 h即可達(dá)到有效血藥濃度，3～4 d后血藥濃度趨于穩(wěn)定狀態(tài);其與血漿蛋白的結(jié)合率達(dá)到12%，生物利用度高達(dá)40%～75%[2]。經(jīng)肝臟可對(duì)美托洛爾進(jìn)行代謝，主要通過尿液排出的形式代謝藥物，原形排出不足5%，利用血液透析 難以有效清除，藥物半衰期為3～7 h，腎功能不全患者口服藥物無(wú)顯著變化。目前國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)中罕有單獨(dú)關(guān)于美托洛爾緩釋片的不良反應(yīng)的報(bào)道，文獻(xiàn)中關(guān)于美托洛爾的不良反應(yīng)多指的是美托洛爾片的不良反應(yīng)，而在文獻(xiàn)中所報(bào)道的美托洛爾的不良反應(yīng)中，以心血管系統(tǒng)的不良反應(yīng)占多數(shù)[3]，如交界性心律、心房纖顫、阿斯綜合征等[4-6]，也有關(guān)于致高血壓、腹瀉、脫發(fā)、藥疹、蕁麻疹、視力下降、干咳、浮腫等的報(bào)道[7-14]，無(wú)論是美托洛爾緩釋片還是美托洛爾片，筆者所在醫(yī)院在此前應(yīng)用中，均未發(fā)現(xiàn)有此不良反應(yīng)，也尚未見國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)有明確報(bào)道，且兩者的藥物說明書中也未提及有此不良反應(yīng)，倒是與美托洛爾緩釋片同為腎上腺素β受體拮抗劑的拉貝洛爾曾在國(guó)外文獻(xiàn)中明確提到服用后會(huì)出現(xiàn)不同類型的排尿困難，且文獻(xiàn)[15]中稱排尿困難在拉貝洛爾的副作用中并不罕見，但未明確說明其作用機(jī)制，而在其說明書中也未提及。還曾有國(guó)外文獻(xiàn)[16]報(bào)道過服用拉貝洛爾與美托洛爾的患者中出現(xiàn)頭皮刺痛、口渴、多尿癥的比較，但未曾見過有美托洛爾緩釋片導(dǎo)致排尿困難的報(bào)道。目前藥物性排尿困難多見于阿托品中毒、麻醉藥物等。阿托品為M膽堿受體阻斷藥，可阻礙乙酰膽堿與膀胱逼尿肌、尿道內(nèi)括約肌中的M膽堿受體結(jié)合，導(dǎo)致逼尿肌松弛、尿道內(nèi)括約肌收縮，故阿托品中毒時(shí)常導(dǎo)致排尿困難。而拉貝洛爾為α、β腎上腺素受體阻斷藥，且對(duì)α、β受體的阻斷作用選擇性不強(qiáng)，能夠同時(shí)阻礙去甲腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)與α1受體及β2受體的結(jié)合，可導(dǎo)致逼尿肌收縮、尿道內(nèi)括約肌和血管舒張，理論上應(yīng)該有著促進(jìn)排尿的作用，但是其不良反應(yīng)中卻出現(xiàn)排尿困難，其作用機(jī)制尚不明確，可能是由于藥物對(duì)膀胱的自主神經(jīng)系統(tǒng)的干擾造成的。而作為一種選擇性的β1受體阻滯劑的美托洛爾緩釋片，其藥理毒理中均未提及其會(huì)導(dǎo)致排尿困難，因此其導(dǎo)致排尿困難的機(jī)制亦不明確，考慮可能是由于藥物對(duì)膀胱的自主神經(jīng)系統(tǒng)的干擾造成的，其具體機(jī)制需要進(jìn)一步探索。

在臨床上，為了最低限度地降低藥物不良反應(yīng)，臨床醫(yī)師在用藥過程中應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格掌握其禁忌證和注意事項(xiàng)，實(shí)施個(gè)體化給藥，從小劑量開始，逐漸加量，以期達(dá)到最佳用藥劑量，同時(shí)囑托病人密切觀察自身各個(gè)部位的變化情況，如有不良反應(yīng)需提高警惕，并及時(shí)就醫(yī)，避免出現(xiàn)不必要的傷害，以提高用藥的安全性與合理性。同時(shí)廣大醫(yī)務(wù)人員在日常工作中要多思考、多分析、多總結(jié)，一切從患者的角度出發(fā)，對(duì)癥下藥，用好藥、用對(duì)藥，切忌盲目用藥，安全、有效、合理地選擇藥物，標(biāo)本兼治、綜合治療，實(shí)現(xiàn)藥物的最大利用價(jià)值。

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（收稿日期：2019-08-22） （本文編輯：馬竹君）