鐘 娟 歐巧玲 李 慶

湖南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，湖南 長沙 410005

流行病學(xué)資料顯示，我國18歲以上糖尿病患病率為9.7%，若以糖化血紅蛋白>6.5%作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，糖尿病患病率則為11.6%[1]。2型糖尿病又稱為成人發(fā)病型糖尿病，是體內(nèi)胰島素相對缺乏引起的代謝紊亂綜合征，糖尿病腎病(Diabetic nephropathy，DN)[2]是2型糖尿病引起的危害性最大的并發(fā)癥，在DN患者中動脈粥樣硬化的患病率較高，由于動脈粥樣硬化為病變性質(zhì)的心、腦血管疾病已成為DN患者死亡的主要原因，并且動脈粥樣斑塊的狀態(tài)與腦梗死的嚴(yán)重程度、預(yù)后效果密切相關(guān)。研究表明[3]，約有60%的心腦血管疾病患者合并有頸動脈粥樣硬化(Carotid atherosclerosis，CAS)。阿托伐他汀作為降脂藥對動脈粥樣硬化有較好的治療效果，而近些年發(fā)現(xiàn)百令膠囊具有較好的腎臟保護(hù)功能，故本研究主要觀察阿托伐他汀聯(lián)合百令膠囊治療DN合并CAS患者的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月至2018年1月我院內(nèi)科門診治療的DN合并CAS患者共112例。所有患者按照隨機(jī)數(shù)表法分為對照組與觀察組，對照組55例，男32例，女23例，年齡42～72周歲，平均年齡(58.53±10.22)周歲，DN病程2.0～5.2年，平均病程(3.42±1.02)年，合并高血壓42例。觀察組57例，男33例，女24例，年齡40～74周歲，平均年齡(59.60±10.28)周歲，DN病程1.9～5.1年，平均病程(3.56±1.13)年，合并高血壓38例。兩組性別、年齡、病程等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者滿足WHO關(guān)于糖尿病的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，同時(shí)符合糖尿病腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：尿白蛋白排泄率(Urinary albumin excretion rate，UAER)20～200 μg/min；②滿足糖尿病腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)的同時(shí)，患者接受頸動脈彩超檢查診斷為頸動脈粥樣硬化。排除標(biāo)準(zhǔn)：①治療依從性差，隨訪時(shí)間短于3個(gè)月；②嚴(yán)重營養(yǎng)不良、合并惡性腫瘤、重要臟器如心、肝、腦等功能不全的患者；③合并急慢性腎小球腎炎、腎盂腎炎、尿路感染等炎癥；④合并周圍結(jié)締組織病與自身免疫性疾病的患者；⑤對治療藥物有禁忌癥的患者；⑥不愿簽署研究知情同意書的患者。

1.3 治療方法 兩組均接受常規(guī)治療，具體包括：皮下注射胰島素(諾和靈30R，國藥準(zhǔn)字J20100040，3 mL∶300國際單位(筆芯)，諾和諾德(中國)制藥有限公司，1次/d)或口服降糖藥(格華止，0.5 g，中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20023370)，口服拜阿司匹林(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國藥準(zhǔn)字J20080078，50 mg×75 s)進(jìn)行抗血小板治療，靜脈滴注前列地爾注射液(西安力邦制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20103100，2 mL：10 μg×5支/盒)，對合并有高血壓的患者口服依那普利(揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)江蘇制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H32026568，5 mg×16 s)降血壓。對照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予阿托伐他汀鈣片(輝瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20051408，20 mg×7 s)，20 mg/次，口服，1次/d，治療周期為16周。觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予阿托伐他汀片聯(lián)合百令膠囊(杭州中美華東制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字Z10910036，0.5 g×42 s)，1g/次，口服，3次/d。阿托伐他汀鈣片20 mg/次，口服，1次/d，治療周期為16周。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 兩組治療前、治療后3個(gè)月頸動脈內(nèi)膜中層厚度(Carotid intima-media thickness，IMT)、粥樣硬化斑塊面積、冠狀動脈鈣化積分(coronary artery calcium score ，CS) 頸動脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)、粥樣斑塊面積采用彩色多普勒超聲診斷儀(ACUSON 128XP/10，探測頻率為8～12hz)診斷，IMT在1.0～1.2mm之間為內(nèi)膜增厚，1.2～1.4 mm之間為斑塊形成。冠狀動脈鈣化積分(CS)采用64排螺旋CT掃描儀，掃描方式為自主動脈根部至心尖，依據(jù)心電圖R波觸發(fā)單層序列掃描，鈣化積分(CS)=鈣化面積×CT峰值系數(shù)。

1.4.2 血脂相關(guān)指標(biāo)與腎功能生化指標(biāo) 包括TC(total cholesterol)、TG(triglyceride)、LDL-C(LDL cholesterol)、HDL-C(HDL cholesterol)。取清晨空腹靜脈血5mL，使用全自動血生化分析儀檢測。BUN(Blood urea nitrogen)、SCr(serum creatinine concentration)采用試劑盒(南京建成生物科技有限公司)，使用免疫比濁法測量。尿白蛋白排泄率(UAER)取清晨中段尿，使用免疫比濁法測量尿中白蛋白含量根據(jù)尿白蛋白的濃度、尿量及留取尿樣的時(shí)間(分鐘)計(jì)算。

1.4.3 炎癥因子水平及不良反應(yīng)發(fā)生率 炎癥因子包括hs-CRP(Hypersensitive C-reactive protein)、IL-6(Interleukin-6)、TNF-α(Tumor cytokines-α)，使用全自動生化分析儀進(jìn)行酶聯(lián)免疫法測定。不良反應(yīng)包括肌痛、轉(zhuǎn)氨酶升高、頭疼、惡心嘔吐、咽部不適。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用過SPSS23.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)加減標(biāo)準(zhǔn)差表示，符合正態(tài)分布的獨(dú)立t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組IMT、粥樣硬化斑塊面積及CS比較 治療前，兩組IMT、粥樣硬化斑塊面積、CS差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組IMT、粥樣硬化斑塊面積及CS較治療前均有所改善(P<0.05)，觀察組IMT、粥樣硬化斑塊面積及CS明顯低于對照組(P<0.05)。見表1。

2.2 兩組血脂、腎功能指標(biāo)比較 治療前，兩組TC、TG、LDL-C、HDL-C、BUN、SCr、UAER差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，觀察組TC、TG、LDL-C、SCr、UAER明顯低于對照組(P<0.05)，其他指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

2.3 兩組炎癥因子水平比較 治療前，兩組hs-CRP、IL-6、TNF-α差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組hs-CRP、IL-6、TNF-α較治療前均明顯降低(P<0.05)，觀察組明顯低于對照組(P<0.05)。見表3。

組別時(shí)間IMT/mm粥樣硬化斑塊面積/mm2CS/分對照組(n=55)治療前1.23±0.3115.73±0.412.34±0.28治療后1.02±0.25a15.02±0.36a2.08±0.17a觀察組(n=57)治療前1.25±0.3215.70±0.422.36±0.31治療后0.81±0.24ab13.16±0.41ab1.83±0.16ab

注：與同組治療前比較，aP<0.05；與對照組治療后比較，bP<0.05。

組別時(shí)間TC/mmol/LTG/mmol/LLDL-C/mmol/LHDL-C/mmol/LBUN/mmol/LSCr/μmol/LUAER/μg/min對照組(n=55)治療前5.34±1.123.04±0.343.65±0.321.02±0.125.41±2.1173.21±18.03140.23±22.31治療后4.68±0.921.72±0.312.59±0.301.21±0.305.31±2.0668.32±16.78135.23±20.02觀察組(n=57)治療前5.38±1.14a3.06±0.38a3.71±0.34a1.04±0.14a5.46±2.07a76.44±19.01a142.56±23.04a治療后4.21±0.82b1.49±0.28b1.86±0.28b1.24±0.285.30±2.1060.32±15.46b124.32±21.03b

注：與同組治療前比較，aP<0.05；與對照組治療后比較，bP<0.05。

組別時(shí)間hs-CRP/mg/LIL-6/μg/LTNF-α/μg/L對照組(n=55)治療前7.74±0.70 54.51±7.62 28.70±2.65 治療后4.79±0.8537.01±4.9020.15±2.17觀察組(n=57)治療前7.69±0.72a55.01±7.61a28.91±2.71a治療后1.89±0.71b24.03±4.87b16.46±2.09b

注：與同組治療前比較，aP<0.05；與對照組治療后比較，bP<0.05。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 治療過程中兩組均未發(fā)現(xiàn)肌痛、轉(zhuǎn)氨酶升高的患者。對照組出現(xiàn)頭痛2例，惡心嘔吐2例，發(fā)熱1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為9.1%。觀察組出現(xiàn)頭痛3例，惡心嘔吐1例，咽部不適1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為8.8%，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

DM患者長期處于高血糖，使腎小球內(nèi)維持高灌注、高濾過狀態(tài)，導(dǎo)致基底膜增厚、腎小球硬化等多種變化引起腎血流異常，引起DN[6]。研究表明[7]，DM患者發(fā)生心腦血管意外事件的危險(xiǎn)性較正常人高2～6倍，而由于心腦血管不良事件為占DM死亡原因的一半以上。頸動脈作為動脈粥樣硬化易累及部位，其臨床表現(xiàn)較為隱匿，早期癥狀、體征不明顯，但在頸動脈超聲下可見“雙線樣”回聲[8]，是血管內(nèi)膜與中膜、外膜交界面之間的距離，即頸動脈內(nèi)膜中層厚度(CIMT)。研究表明[9]，CIMT與冠心病的發(fā)展有著相關(guān)聯(lián)系，CIMT每增加0.1 mm，發(fā)生心肌梗死的危險(xiǎn)性增加1.15倍。因此，盡早對DM患者頸動脈粥樣硬化斑塊進(jìn)行穩(wěn)定，對頸動脈粥樣斑塊厚度進(jìn)行干預(yù)，對預(yù)防DM患者發(fā)生心腦血管不良事件有重要意義。

阿托伐他汀通過選擇性抑制HMG-CoA還原酶起到降脂作用，此外還具有穩(wěn)定的抗炎、抗氧化、抗血小板聚集、抑制血管平滑肌遷移的作用[10]。百令膠囊作為冬蟲夏草經(jīng)過低溫發(fā)酵精制而成的蟲草菌糖，主要成分包括D-甘露醇、腺苷、蛋白質(zhì)、載體生物堿、蟲草素及19氨基酸[11]。《本草綱目》中記載冬蟲夏草：“以酒浸數(shù)枚咥之治腰間痛楚，有益腎之功”。中醫(yī)認(rèn)為冬蟲夏草性溫，入肺、腎二經(jīng)，具有養(yǎng)心益腎、滋肝補(bǔ)肝、秘精益氣的功效。在腎小球硬化大鼠模型中[12]，百令膠囊能有效降低腎小球組織內(nèi)TGF-β1的表達(dá)，而近些年TGF-β1和CTGF都被認(rèn)為是糖尿病腎病病理發(fā)展的關(guān)鍵因素，TGF-β1通過自分泌、旁分泌誘導(dǎo)細(xì)胞肥大與刺激系膜基質(zhì)來參與糖尿病腎病的發(fā)展[13-15]。百令膠囊通過降低TGF-β1的表達(dá)從而減輕腎小球組織的損傷，顯著改善腎小球?yàn)V過功能。此外，百令膠囊也具有較強(qiáng)的抗炎功能，治療后觀察組血清hs-CRP、IL-6、TNF-α均明顯低于對照組，百令膠囊具體抗炎作用可能與其抑制炎癥因子IL-6、IL-1β、IL-10，增加細(xì)胞間粘附因子(ICAM-1)的表達(dá)，從而抑制淋巴細(xì)胞增殖。在慢性腎衰大鼠模型中，百令膠囊可顯著減低慢性腎衰大鼠Upr、尿酮體、尿白細(xì)胞水平等，顯著延緩大鼠體重降低[15]。觀察組治療后TC、TG、LDL-C明顯低于對照組，說明百令膠囊具有降脂的功能。觀察組炎癥因子水平低于對照組，說明百令膠囊能抑制炎癥反應(yīng)，而炎癥反應(yīng)可損傷腎小管上皮細(xì)胞，抑制炎癥反應(yīng)能有效保護(hù)腎小管。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異，說明百令膠囊聯(lián)合阿托伐他汀并未增加不良事件。

綜上所述，百令膠囊聯(lián)合阿托伐他汀對DN合并CAS的粥樣斑塊具有穩(wěn)定作用，且能有效改善血脂水平，提高腎功能，降低炎癥因子水平，未增加不良反應(yīng)發(fā)生率，值得臨床推廣運(yùn)用。