王丹丹 張 虹

河南省洛陽正骨醫(yī)院/河南省骨科醫(yī)院，河南 洛陽 471002

股骨頭壞死(Osteonecrosisi of femoral head,ONFH)是骨科臨床常見的疑難病癥之一，由于不同原因使股骨頭發(fā)生部分或完全性缺，導(dǎo)致骨細(xì)胞、骨髓造血細(xì)胞及脂肪細(xì)胞壞死而發(fā)病[1]。隨著飲酒人群的增多、激素的廣泛應(yīng)用及意外創(chuàng)傷發(fā)生率提升等導(dǎo)致其發(fā)病呈上升趨勢，且多集中在青壯年人群，具有較高的致殘率[2-3]。目前發(fā)病機制尚未完全明確[4]，西醫(yī)治療多采用手術(shù)方法，缺乏特效治療藥物，治療效果不盡如人意。中醫(yī)藥在股骨頭壞死的治療上發(fā)揮著重要的作用，具有療效確切、作用全面、副作用小、價廉等優(yōu)勢，具有重要的社會價值和經(jīng)濟價值[5-6]。中藥復(fù)方作為中醫(yī)治療股骨頭壞死的不可或缺的重要載體，其處方用藥規(guī)律已有大量的文獻報道[7-9]，但從專利角度對其用藥規(guī)律進行歸納分析還未見諸報端。國家專利報道治療股骨頭壞死的中藥復(fù)方多是臨床經(jīng)驗的總結(jié)，且有較好的臨床療效，因此從專利視角對治療股骨頭壞死的中藥復(fù)方進行歸納和總結(jié)，分析其用藥規(guī)律，對于全面探討、評價股骨頭壞死的中藥治療現(xiàn)狀具有重要意義。

通過檢索2009～2018年間治療股骨頭壞死的中藥復(fù)方專利，運用專利信息分析的研究方法，從專利狀態(tài)、申請年度、申請人類型、專利分布地區(qū)等方面分析股骨頭壞死中藥復(fù)方專利申請情況，從而對專利申請現(xiàn)狀形成較為清晰的描述和把握，指出其在創(chuàng)新能力上存在的問題。篩選專利復(fù)方，從中醫(yī)證型、用藥頻次、功效分類、歸經(jīng)等方面總結(jié)用藥規(guī)律，為綜合評價治療股骨頭壞死的中藥用藥規(guī)律、促進藥物研發(fā)提供數(shù)據(jù)支持。

1 資料與方法

為全面評價專利申請現(xiàn)狀，將所有申請專利納入專利申請情況分析中，而在進行處方用藥規(guī)律分析時為保證分析策略的一致性和數(shù)據(jù)的可讀取性，設(shè)置了一定的“納入標(biāo)準(zhǔn)”和“排除標(biāo)準(zhǔn)”，便于數(shù)據(jù)清洗和提取。

1.1 資料來源 國家知識產(chǎn)權(quán)局中國專利公布公告檢索與分析系統(tǒng)(http://epub.sipo.gov.cn/index.action)，以“股骨頭壞死”和“中藥”為檢索詞，專利申請時間為2009～2018年。

1.2 中藥復(fù)方分析納入標(biāo)準(zhǔn) 以股骨頭壞死為主要治療目的的中藥專利復(fù)方。

1.3 中藥復(fù)方分析排除標(biāo)準(zhǔn) 排除治療股骨頭壞死的中西藥物混合應(yīng)用的復(fù)方、單味中藥處方及中藥提取物。

1.4 數(shù)據(jù)規(guī)范及數(shù)據(jù)表建立 統(tǒng)計抽取專利權(quán)利要求項中的中藥復(fù)方藥味，建立Excel表。同時根據(jù)《中藥學(xué)》、《中藥大辭典》等規(guī)范專利復(fù)方中中藥的名稱，如“仙靈脾”規(guī)范為“淫羊藿 ”、“ 玄胡”或“元胡”規(guī)范為“延胡索 ”、“ 全蟲”規(guī)范為“全蝎”等，對復(fù)方中含有非中藥統(tǒng)編教材收載的地方性或生僻藥物品種的專利進行剔除。

1.5 數(shù)據(jù)分析方法 應(yīng)用Excel 2010統(tǒng)計藥物出現(xiàn)頻次，對出現(xiàn)頻率在10%以上的位中藥的藥物分類及歸經(jīng)情況進行總結(jié)分析。

2 結(jié)果

2.1 專利申請概況分析 經(jīng)專利檢索及人工數(shù)據(jù)篩選，2009～2018年間申請的治療股骨頭壞死的中藥復(fù)方專利共有160項。其中不少專利復(fù)方中含有“貓頭骨 ”、“ 羊髓 ”、“ 黑皮跌打”等非正規(guī)中藥的材料，故在進行用藥規(guī)律統(tǒng)計時去除了部分專利復(fù)方，共有98首復(fù)方納入用藥規(guī)律統(tǒng)計分析，共出現(xiàn)藥味354味中藥，藥物使用總頻數(shù)為1583次，平均每首復(fù)方包含16.15味中藥。專利法律狀態(tài)見表1，可見目前申請專利多處于實質(zhì)審查階段。

表1 股骨頭壞死中藥復(fù)方專利申請狀態(tài)分布

2.2 專利申請趨勢分析 治療股骨頭壞死的中藥復(fù)方專利申請量在2009～2013年間數(shù)量較少且基本成平穩(wěn)態(tài)勢，2014～2016這3年專利申請數(shù)量有了大幅的提升，僅2016年申請的專利數(shù)量達(dá)到2009年的2.5倍，至2017年后數(shù)量陡降，可能與近年專利審查愈加嚴(yán)格，申報受理門檻提高有關(guān)[10-11]。

圖1 股骨頭壞死中藥復(fù)方專利申請趨勢圖

2.3 專利申請地域分析 股骨頭壞死中藥復(fù)方專利申請地域差異化明顯，共涉及22個省市，其中申請量排名前5位分別是山東、河南、安徽、北京、浙江，共計申請116項，占全部申請量的72.5%，可以看出股骨頭壞死專利申請與地方人口和研發(fā)實力緊密相關(guān)，其中山東省以68項的申請量遠(yuǎn)超其他省市，可能與山東人口基數(shù)大，股骨頭壞死發(fā)病數(shù)量高，對相關(guān)藥物需求高從而帶動藥物研發(fā)有關(guān)，而北京、浙江的現(xiàn)有科研實力均在其他省市之上，相應(yīng)的藥物研發(fā)也不落伍。具體地域分布見圖2。

圖2 股骨頭壞死中藥復(fù)方專利申請地域分布圖

2.4 專利申請人類型分布 160項專利以個人名義申報的116項，企業(yè)申報27項，醫(yī)院申報12項，大學(xué)、科研院所申報5項?？梢娫诠晒穷^壞死的中藥復(fù)方藥物的研發(fā)中個人是專利申請的絕對主力，可能與中藥復(fù)方的特殊性，如醫(yī)家經(jīng)驗、家傳秘方、辨證論治有關(guān)，而企業(yè)應(yīng)作為藥物研發(fā)的主體，目前其專利申報呈疲軟態(tài)勢，暗示了股骨頭壞死中藥復(fù)方研發(fā)到藥物成形上市的遙遠(yuǎn)距離。

2.5 股骨頭壞死中醫(yī)證型分析 160項專利復(fù)方中有24項專利申請書中明確提出了處方針對的證候類型，涉及證型及出現(xiàn)頻次為：痰瘀阻絡(luò)型5次、氣滯血瘀型4次、腎虛血瘀型3次、痰濕阻絡(luò)型2次、風(fēng)寒濕痹型2次、肝腎虧虛型2次、氣血虧虛型2次，其余證型包括血瘀痹阻型、肝腎虧虛痰瘀互結(jié)型、血虛絡(luò)瘀證、肝虛筋痿證、濕熱瘀阻證等?？梢姀膶＠嵌瓤疾旃晒穷^壞死的中醫(yī)證型，得出的證型分布以痰瘀阻絡(luò)、氣滯血瘀、腎虛血瘀為主。

2.6 用藥頻數(shù)分析 治療股骨頭壞死中喲專利復(fù)方中出現(xiàn)頻率在10%以上的共44味中藥，具體名單見表2。其中前10位分別是當(dāng)歸、熟地黃、三七、骨碎補、紅花、丹參、黃芪、杜仲、乳香、牛膝，出現(xiàn)頻率均在30%以上。分析這44位中藥的功效、歸經(jīng)情況發(fā)現(xiàn)，中藥組方時以補虛(補陽、補血、補氣)藥、活血化瘀(活血調(diào)經(jīng)、活血止痛)藥為主，藥物主入肝經(jīng)、腎經(jīng)、脾經(jīng)，體現(xiàn)了扶正祛邪、補益肝腎、活血祛瘀的治療思路。具體見表2～4。

表2 復(fù)方專利中出現(xiàn)頻率10%以上中藥

表3 出現(xiàn)頻率在10%以上的44味中藥功效類別應(yīng)用頻次分析

表4 出現(xiàn)頻率在10%以上的44味中藥歸經(jīng)分析

2.7 中藥專利復(fù)方療效及安全性分析 160項專利復(fù)方中進行療效評價分析的有147項，評價手段包括臨床觀察、典型病例描述、動物實驗等，其中單純進行臨床觀察的65項(17項設(shè)有臨床對照觀察)，單純進行典型病例描述的55項，臨床(對照)觀察和典型病例描述36項，通過動物實驗進行療效評價的有1項[12]。各項療效研究數(shù)據(jù)均表明中藥復(fù)方具有較好的療效。安全性研究實驗14項，主要包括家兔皮膚刺激性、內(nèi)服蓄積毒性、急性毒性、長期毒性實驗等，通過不良反應(yīng)結(jié)果觀察，未出現(xiàn)明顯毒性，安全性較高。

3 討論

股骨頭壞死的確切病因目前仍無一致的定論，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為與股骨頭血液供應(yīng)破壞或骨細(xì)胞變性導(dǎo)致骨的有活力成分(骨細(xì)胞、骨髓造血細(xì)胞和脂肪細(xì)胞)死亡有關(guān)，西醫(yī)對本病的治療藥物主要為口服降脂藥、抗凝藥和骨吸收抑制劑等，但療效欠佳，且易引起胃腸道及肝腎功能損害等不良反應(yīng)。中醫(yī)藥對股骨頭壞死的治療具有積極作用，可延緩疾病發(fā)展，改善癥狀，在臨床上得到廣泛應(yīng)用和推廣。

通過對2009～2018年的治療股骨頭壞死的中藥復(fù)方專利申請情況的統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)與其他疾病相比，治療股骨頭壞死的中藥復(fù)方專利申請量并不高，且以個人名義申報的專利占絕大多數(shù)，專利授權(quán)率偏低，申請地域化明顯。究其原因 ，“股骨頭壞死”在中醫(yī)醫(yī)學(xué)典籍中并無專門的病名記載，因此相應(yīng)的中醫(yī)藥療法積淀不多，應(yīng)用中醫(yī)藥手段進行病癥治療尚處在臨床醫(yī)生探索、個人經(jīng)驗總結(jié)階段，醫(yī)師注重臨床療效觀察而忽略提交相關(guān)實驗數(shù)據(jù)以說明該療法的創(chuàng)造性，147項進行過臨床療效評價的專利中僅有1項專利開展了相關(guān)的動物實驗指標(biāo)檢測說明了復(fù)方的療效，其余都停留在簡單的典型病例描述、臨床觀察層面，甚至與已上市藥物對比進行臨床對照觀察的專利都不多見，嚴(yán)重影響了申請文獻撰寫質(zhì)量，導(dǎo)致授權(quán)率較低。提示今后相關(guān)方向?qū)＠谏陥髸r要注意設(shè)計規(guī)范的實驗方案，提供可靠的臨床數(shù)據(jù)，以充分支撐中藥復(fù)方的有效性、安全性等，提高專利申請質(zhì)量，切實為藥物研發(fā)走向市場提供有力數(shù)據(jù)支撐。

98首納入處方用藥規(guī)律分析的中藥復(fù)方專利僅有少數(shù)明確了辨證分型，包括痰瘀阻絡(luò)型、氣滯血瘀型、腎虛血瘀型等12種證型，以上述3種證型為主，這與文獻報道基本一致[13]，但涉及證型之多，說明了股骨頭壞死的中醫(yī)證型并無統(tǒng)一的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和臨床共識，而證型是中醫(yī)實行辨證論治的基礎(chǔ)，不同分型的疾病病理改變不盡相同，籠統(tǒng)的處方分析缺失了證型用藥層面的考慮，是該文面臨的難題和分析結(jié)果不足之處之一，在此特別加以說明。

中醫(yī)將股骨頭壞死歸為 “骨痹、骨痿、骨蝕、髖骨痹”等范疇，認(rèn)為患者多因素體虛弱、外感淫邪，邪入骨髓或筋骨導(dǎo)致氣血瘀滯，經(jīng)脈受阻而發(fā)病，因此在遣方用藥時常采用補虛藥(補血、補氣、補陽)和活血化瘀藥并行的治則[14]。通過對98首專利復(fù)方進行分析，出現(xiàn)頻次最高的當(dāng)歸、熟地黃、三七、骨碎補、紅花、丹參、黃芪等均為典型的補血、活血、化瘀、止痛、補氣、補陽的中藥，主歸肝、腎、脾經(jīng)，起到補益肝腎、益氣活血的治療作用，且重用川芎、乳香、沒藥、穿山甲、地龍、土鱉蟲等具有走竄通竅功能的藥味，溫通經(jīng)絡(luò)，使瘀祛而痛止，脈通而骨養(yǎng)。其活血化瘀、補腎益氣的治療思路與祖國醫(yī)學(xué)“瘀不去新不生”和“腎主骨”的理論相契合，進一步體現(xiàn)了中醫(yī)整體觀的治療思想。

從治療股骨頭壞死的中藥復(fù)方專利申請現(xiàn)狀不難看出，中藥專利呈現(xiàn)技術(shù)含量低、非職務(wù)發(fā)明高于職務(wù)發(fā)明、專利轉(zhuǎn)化率低等共性問題。中藥有別于西醫(yī)的理論體系，而現(xiàn)有的專利體系在一定的程度上限制了中藥的發(fā)展。中藥作為中華民族特有的瑰寶，不僅體現(xiàn)了我國人民在疾病治療與診斷方面的獨特智慧和貢獻，同時也是傳統(tǒng)文化的重要組成部分，無論是從保護傳統(tǒng)技術(shù)和傳統(tǒng)文化的角度，對中藥及其產(chǎn)品予以充分的知識產(chǎn)權(quán)法律保護都是我國重要的社會責(zé)任。因此需開拓思路，創(chuàng)造性地尋求將中藥現(xiàn)代化與專利制度相結(jié)合的辦法，通過構(gòu)建合理有效的專利體系來發(fā)展中藥產(chǎn)業(yè)，促進新時代中醫(yī)藥事業(yè)的傳承發(fā)展。