薛贈(zèng)燕 陳章興 洪翔宇 張靜怡 沈許德 朱小三 張玉琴

【摘要】 目的：探討原發(fā)性膽汁反流性胃炎（primary bile reflux gastritis，PBRG）的胃黏膜損傷情況及與胃幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）感染的關(guān)系。方法：選取PBRG患者48例為PBRG組，以及慢性非萎縮性胃炎（chronic non-atrophic gastritis，CNAG）患者50例為對(duì)照組。根據(jù)PBRG患者胃黏膜膽染情況將其膽汁反流程度分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級(jí)。所有研究對(duì)象均行胃鏡檢查，記錄胃鏡及病理特點(diǎn)，并予胃黏膜組織活檢蘇木素染色法、13C-尿素呼氣試驗(yàn)法、血清Hp抗體ELISA法同時(shí)檢測(cè)其Hp感染情況。結(jié)果：病理組織學(xué)表現(xiàn)，PBRG組胃黏膜慢性炎癥、萎縮、腸化生檢出率均明顯高于對(duì)照組（P<0.05）。膽汁反流程度加重，慢性炎癥檢出率升高，萎縮加重、腸化生檢出率也升高。PBRG組Hp檢出率為47.92%，對(duì)照組Hp檢出率42.00%，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），且膽汁反流程度加重，Hp檢出率無(wú)明顯升高或下降趨勢(shì)。PBRG組患者Hp陽(yáng)性胃黏膜萎縮檢出率明顯高于Hp陰性。PBRG組患者Hp陽(yáng)性血清G-17水平也明顯高于Hp陰性，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：膽汁反流可導(dǎo)致胃黏膜慢性炎癥、萎縮、腸化生的發(fā)生率明顯升高。PBRG與Hp感染無(wú)明顯相關(guān)，但PBRG患者合并Hp感染時(shí)，可加速胃黏膜的萎縮及加重高胃泌素血癥，導(dǎo)致膽汁反流的遷延不愈，因此建議PBRG患者積極抗Hp治療。

【關(guān)鍵詞】 原發(fā)性膽汁反流性胃炎 萎縮 腸化生 胃幽門螺桿菌感染

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2020.02.007 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 B 文章編號(hào) 1674-6805（2020）02-00-03

[Abstract] Objective： To investigate the gastric mucosal injury of primary bile reflux gastritis （PBRG） and its relationship with Helicobacter pylori （Hp） infection. Method： Forty-eight patients with PBRG were enrolled in the PBRG group and 50 patients with chronic non-atrophic gastritis （CNAG） were selected as the control group. The degree of bile reflux was classified into grades Ⅰ， Ⅱ and Ⅲ according to the gastric mucosa of PBRG patients. All subjects underwent gastroscopy， recorded gastroscopy and pathological features， and were also tested for Hp infection by gastric mucosal biopsy hematoxylin staining， 13C-urea breath test， and serum Hp antibody ELISA. Result： Histopathology found that the chronic inflammation， atrophy and intestinal metaplasia rate of gastric mucosa in PBRG group were significantly higher than those in the control group （P<0.05）. The degree of bile reflux was aggravated， the detection rate of chronic inflammation was increased， the atrophy was aggravated， and the detection rate of intestinal metaplasia was also increased. The detection rate of Hp in the PBRG group was 47.92%， and the detection rate of Hp in the control group was 42.00%. There was no significant difference between the two groups （P>0.05）， and the degree of bile reflux increased， no significant increase or decrease in Hp detection rate.The detection rate of gastric mucosal atrophy in Hp positive group of PBRG patients was significantly higher than that of Hp negative group. The serum G-17 level in the Hp positive group of PBRG patients was also significantly higher than that in the negative group （P<0.05）. Conclusion： Bile reflux can cause chronic inflammation， atrophy， and intestinal metaplasia in gastric mucosa. PBRG has no significant correlation with Hp infection， but PBRG patients with Hp infection can accelerate gastric mucosal atrophy and aggravate hypergastrinemia， leading to delayed bile reflux， so it is recommended that patients with PBRG actively anti-Hp treatment.

[Key words] Primary bile reflux gastritis Atrophy Intestinal metaplasia Gastric Helicobacter pylori infection

First-authors address： Chenggong Hospital Affiliated to Xiamen University， Xiamen 361001， China

膽汁反流又稱為十二指腸胃反流，是機(jī)體普遍存在的一種生理現(xiàn)象，而過(guò)多的膽汁反流可致胃黏膜損傷，稱之為膽汁反流性胃炎。針對(duì)由于非手術(shù)胃所致者稱為原發(fā)性膽汁反流性胃炎（primary bile reflux gastritis，PBRG）。PBRG多考慮與幽門、十二指腸協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)失調(diào)所致十二指腸液反流有關(guān)[1]。PBRG在臨床上并不少見，約占慢性胃炎的12.3%，長(zhǎng)期反復(fù)的膽汁反流可對(duì)胃黏膜造成嚴(yán)重?fù)p傷：如腸化生、腺體萎縮、甚至癌變[2]。而幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）感染與慢性胃炎、消化性潰瘍及低度惡性胃MALT淋巴瘤的發(fā)生密切相關(guān)，世界衛(wèi)生組織已將其列為Ⅰ類致癌因子。但是Hp感染是否在PBRG中起致病作用尚有爭(zhēng)議。因此本研究通過(guò)檢測(cè)PBRG患者胃黏膜病理及Hp感染情況，明確膽汁反流引起胃黏膜損傷情況及Hp感染在PBRG患者胃黏膜損傷中是否有協(xié)同關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017年9月-2018年6月在筆者所在醫(yī)院就診的PRBG患者48例為觀察組。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）有間歇性上腹部不適或疼痛、惡心、胸骨后燒灼感，部分患者伴有嘔吐癥狀，嘔吐物伴有膽汁樣胃內(nèi)容物;（2）PBRG內(nèi)鏡下診斷需同時(shí)符合以下標(biāo)準(zhǔn)：檢查中患者合作，無(wú)明顯惡心、嘔吐，胃黏膜尤其是胃竇部黏膜有水腫、出血或脆性增加;胃黏液湖有黃色或綠色膽汁染色和/或胃黏膜有膽汁染色[3]。同期收集根據(jù)《中國(guó)慢性胃炎共識(shí)意見（2012年，上海）》標(biāo)準(zhǔn)確診慢性非萎縮性胃炎（chronic non-atrophic gastritis，CNAG）患者50例為對(duì)照組。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）消化系統(tǒng)惡性腫瘤史、胃十二指腸和膽道手術(shù)史、腸梗阻、胃十二指腸潰瘍等引起的繼發(fā)性膽汁反流;（2）1個(gè)月內(nèi)有特殊用藥史（包括抗生素、制酸劑、促胃動(dòng)力藥、胃黏膜保護(hù)劑等影響胃動(dòng)力和分泌功能的藥物）;（3）伴有嚴(yán)重心、腦、腎、肝、肺等疾病者。PBRG組：男22例，女26例，年齡25～70歲，平均（40±18）歲;對(duì)照組：男20例，女30例，年齡25～75歲，平均（42±16）歲;兩組年齡構(gòu)成、性別比例差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.2 反流分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)Kellosalo等[4]提出的膽汁反流分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：Ⅰ級(jí)：黏液湖淡黃色清亮，黏膜局部輕度黃染，少量膽汁潴留;Ⅱ級(jí)：黏液湖黃色清亮，黏膜局部或散在黃染，中等量膽汁潴留;Ⅲ級(jí)：黏液湖淡綠色或深綠色，黏膜廣泛黃染，大量膽汁潴留。

1.3 方法

1.3.1 胃鏡檢查及病理活檢 所有受試者均接受Olympus 290型電子胃鏡檢查，常規(guī)病理活檢按照悉尼系統(tǒng)分類，并參照《中國(guó)慢性胃炎共識(shí)意見》（2012，上海）標(biāo)準(zhǔn)取5塊標(biāo)本：于胃竇距幽門口2～3 cm胃竇大彎（Ⅰ）、胃竇小彎側(cè)（Ⅱ）、胃角（Ⅲ）、胃體小彎側(cè)（Ⅳ）、胃體中部大彎側(cè)（Ⅴ）各取1塊共5塊胃黏膜組織。標(biāo)本由10%的福爾馬林固定并送檢，病理診斷需描述：慢性炎癥、活動(dòng)性、萎縮、腸化等形態(tài)學(xué)特征。

1.3.2 血清樣本采集及檢測(cè) 清晨空腹采血5 ml，以ELISA法檢測(cè)血清G-17、Hp-IgG抗體，檢測(cè)試劑均購(gòu)自芬蘭Biohit公司。

1.3.3 Hp檢查 采用胃黏膜組織活檢蘇木素染色法、13C-尿素呼氣試驗(yàn)法、血清Hp抗體ELISA法同時(shí)檢測(cè)其Hp感染情況，以其中兩項(xiàng)陽(yáng)性即定為Hp感染陽(yáng)性。

1.4 觀察指標(biāo)

觀察兩組患者病理活檢結(jié)果，為方便統(tǒng)計(jì)分析，將輕度慢性炎癥歸為正常，中、重度慢性炎癥歸為慢性炎癥，因此病理結(jié)果主要分為正常（包括輕度慢性炎癥）、慢性炎癥（中、重度慢性炎癥）、萎縮、腸化生及上皮內(nèi)瘤變。通過(guò)兩組病理結(jié)果統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，了解膽汁反流對(duì)胃黏膜損傷的影響。通過(guò)檢測(cè)兩組患者Hp感染情況及PBRG患者Hp感染后的胃黏膜萎縮、腸化生、血清胃泌素水平情況，了解PBRG與Hp感染的關(guān)系及PBRG患者感染Hp后對(duì)其影響。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件處理所得數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以（x±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，兩組間比較采用字2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法;等級(jí)資料相關(guān)性分析采用Spearman等級(jí)相關(guān)分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組活檢病理組織學(xué)比較及不同反流程度PBRG患者活檢病理組織學(xué)比較

病理活檢組織學(xué)分析顯示：PBRG組慢性炎癥、胃黏膜萎縮、腸化生檢出率均明顯高于對(duì)照組（慢性炎癥：68.75% vs 16.00%;萎縮：35.41% vs 2.00%;腸化生：14.58% vs 4.00%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000、0.000、0.038）;兩組上皮內(nèi)瘤變檢出率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（2.00% vs 4.16%，P=0.534），見表1。

PBRG組膽汁反流Ⅰ級(jí)21例，Ⅱ級(jí)15例，Ⅲ級(jí)12例，膽汁反流程度越重，慢性炎癥檢出率升高（r=0.424，P=0.017）、萎縮加重（r=0.334，P=0.020）、腸化生檢出率也升高（r=0.308，P=0.033）。胃黏膜上皮內(nèi)瘤變與反流程度無(wú)明顯相關(guān)性（r=0.181，P=0.217），見表2。

2.2 PBRG與Hp感染關(guān)系

2.2.1 兩組Hp感染情況及不同反流程度PBRG患者Hp感染情況 PBRG組Hp陽(yáng)性23例（47.92%），對(duì)照組Hp陽(yáng)性21例（42.00%），兩者Hp檢出率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=0.347，P=0.556）;Hp檢出率不隨膽汁反流程度的升高而升高或降低（r=-0.029，P=0.845），見表3。

2.2.2 PBRG患者Hp感染后萎縮、腸化生情況 PBRG組患者Hp陽(yáng)性胃黏膜萎縮檢出率明顯高于Hp陰性（60.87% vs 12.00%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000），腸化生檢出率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（17.39% vs 8.00%，P=0.625），見表4。

2.2.3 PBRG患者Hp感染后血清G-17水平 PBRG組患者Hp陽(yáng)性血清G-17水平為（19.44±5.87）pmol/L，也明顯高于陰性的（14.29±7.18）pmol/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.706，P=0.011）。

3 討論

膽汁反流入胃的現(xiàn)象最早是由Beaumont于1833年首先發(fā)現(xiàn)。目前用于診斷膽汁反流的方法主要有：胃鏡檢查、放射性核素掃描、胃腔內(nèi)膽汁酸測(cè)定、24 h膽紅素監(jiān)測(cè)等。因檢查條件及實(shí)用性所限，相比而言，胃鏡檢查具有實(shí)用、簡(jiǎn)便、患者易接受等優(yōu)點(diǎn)，當(dāng)前被基層醫(yī)院普遍使用。林金坤等[3]研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)鏡檢查黏液湖膽染伴胃竇糜爛或中度以上的充血者存在病理性十二指腸胃反流達(dá)85%以上，因此采用此標(biāo)準(zhǔn)診斷膽汁反流性胃炎，去除繼發(fā)性BRG病例，以對(duì)PBRG進(jìn)行研究。

膽汁主要成分為：膽鹽、磷脂、膽固醇、膽色素。研究認(rèn)為：（1）單純膽汁酸直接接觸胃黏膜一般不會(huì)引起胃黏膜損害，但當(dāng)膽鹽與胃酸結(jié)合或膽鹽與胰液結(jié)合可破壞上皮細(xì)胞的脂蛋白層導(dǎo)致胃黏膜屏障受損，損傷至黏膜下層，刺激肥大細(xì)胞分泌組胺，引起胃黏膜充血炎癥。（2）另可溶性膽汁酸在未酯化前可以進(jìn)入胃黏膜上皮細(xì)胞，在此處可累積達(dá)到腔內(nèi)濃度的8倍以上，可引起細(xì)胞膜及其緊密連接的損傷，在與消化酶等成分的共同作用下破壞力明顯增強(qiáng)，導(dǎo)致胃黏膜腺體細(xì)胞數(shù)量的減少;且長(zhǎng)時(shí)間的反流物刺激，黏膜反復(fù)糜爛修復(fù)，引起細(xì)胞腸化生或異性增生[5]。本文研究也顯示PBRG患者胃黏膜萎縮、腸化生檢出率均明顯高于對(duì)照組（P<0.05）。本研究還發(fā)現(xiàn)反流程度越重，胃黏膜萎縮、腸化生檢出率也越高。

膽汁反流與Hp感染關(guān)系一直尚有爭(zhēng)議。有研究認(rèn)為，膽汁酸可抑制Hp聚集、生長(zhǎng)[6]。Manifold[7]則認(rèn)為Hp感染與膽汁反流是兩個(gè)互相獨(dú)立的狀態(tài)，Hp根除前后，DGR情況無(wú)明顯差異。另有報(bào)道認(rèn)為，膽汁雖可抑制Hp感染的初始定植，但Hp在胃黏膜成功定植形成胃炎等病損之后，膽汁酸對(duì)Hp感染則影響較小，Hp感染反而會(huì)加重膽汁反流[8]。而筆者研究顯示，PBRG患者其Hp感染率與對(duì)照組比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.556），且反流程度加重，其Hp陽(yáng)性檢出率無(wú)明顯升高或下降（r=-0.029，P=0.845）。本試驗(yàn)同時(shí)用胃黏膜組織蘇木素染色法、13C-UBT法以及血清Hp-IgG抗體ELISA法檢測(cè)Hp感染，以其中兩者陽(yáng)性定為Hp感染陽(yáng)性，比以往一種檢測(cè)方法研究Hp感染與膽汁反流性胃炎關(guān)系更具說(shuō)服力。

本研究還發(fā)現(xiàn)，Hp陽(yáng)性組胃黏膜萎縮率明顯高于Hp陰性組，這與Takeshi等[9]研究認(rèn)為Hp感染與膽汁酸協(xié)同可加速胃黏膜萎縮相一致。因此PBRG患者合并Hp感染時(shí)，可加速胃黏膜的萎縮，建議PBRG患者積極抗Hp治療。

Wang等[10]報(bào)道，Hp陽(yáng)性患者胃竇部D細(xì)胞數(shù)量比Hp陰性者減少36倍，但在胃體部D細(xì)胞則沒(méi)有變化;且Hp釋放的有毒物質(zhì)破壞以旁分泌方式對(duì)G細(xì)胞胃泌素釋放的抑制，導(dǎo)致Hp感染引起血清胃泌素升高，這與本研究發(fā)現(xiàn)的Hp陽(yáng)性患者胃泌素水平明顯高于Hp陰性患者（P<0.05）結(jié)果相一致。而PBRG患者血清胃泌素升高可引起幽門開放時(shí)間延長(zhǎng)及胃排空減慢，導(dǎo)致膽汁反流加重，而Hp感染可加重PBRG患者的高泌素血癥，因此Hp感染可能是BRG遷延不愈的原因之一。

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（收稿日期：2019-08-22） （本文編輯：何玉勤）