顧小慧 趙鳳曉 尹淑榮

[摘要] 目的 研究艾曲波帕聯(lián)合重組人血小板生成素治療難治性血小板減少性紫癜的療效。 方法 方便選取2017年1月—2018年12月于該院診斷治療的難治性血小板減少性紫癜患者36例。將患者隨機(jī)分為觀(guān)察組和對(duì)照組，每組18例。對(duì)照組采用重組人血小板生成素等基礎(chǔ)藥物進(jìn)行常規(guī)治療，觀(guān)察組患者在對(duì)照組治療方式的基礎(chǔ)上采用艾曲波帕進(jìn)行聯(lián)合治療。治療觀(guān)察3個(gè)月后，統(tǒng)計(jì)分析患者臨床癥狀改善情況、不良反應(yīng)發(fā)生情況以及血小板改善情況。 結(jié)果 治療后，觀(guān)察組患者治療效果（94.44%）明顯優(yōu)于對(duì)照組（66.67%），兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.434，P<0.05）;觀(guān)察組患者治療7 d后（58.7±14.1）109/L、30 d后（70.7±21.1）109/L血小板水平改善情況好于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.098、2.067，P<0.05）。結(jié)論 艾曲波帕聯(lián)合重組人血小板生成素可有效治療難治性血小板減少性紫癜，提高患者血小板水平，且聯(lián)合用藥后，不良反應(yīng)未見(jiàn)明顯升高，值得臨床進(jìn)一步研究推廣。

[關(guān)鍵詞] 艾曲波帕;重組人血小板生成素;難治性血小板減少性紫癜;臨床療效

[中圖分類(lèi)號(hào)] R554+.6? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1674-0742（2020）01（b）-0101-03

Efficacy Analysis of Atratropin Combined with Recombinant Human Thrombopoietin in the Treatment of Refractory Thrombocytopenic Purpura

GU Xiao-hui， ZHAO Feng-xiao， YIN Shu-rong

Department of Hematology， Second People's Hospital of Qujing City， Qujing， Yunnan Province， 655000 China

[Abstract] Objective To study the efficacy of Eltrombopag combined with recombinant human thrombopoietin in the treatment of refractory thrombocytopenic purpura. Methods Convenient select 36 patients with refractory thrombocytopenic purpura who were diagnosed and treated in the hospital from January 2017 to December 2018 were enrolled. Patients were randomly divided into observation group and control group， with 18 cases in each group. The control group was treated with conventional drugs such as recombinant human thrombopoietin， and the patients in the observation group were treated with a combination of Eltrombopag on the basis of the treatment mode of the control group. Three months after treatment and observation， the patients were statistically analyzed for improvement in clinical symptoms， adverse reactions， and improvement in platelets. Results After treatment， the therapeutic effect of the observation group （94.44%） was significantly better than that of the control group（66.67%）. The difference between the two groups was statistically significant（χ2=4.434， P<0.05）; the observation group was treated for 7 days （58.7±14.1）×109/L， 30 days（70.7±21.1）×109/L， the improvement of platelet level was better than that of the control group. The difference between the two groups was statistically significant（t=2.098，2.067， P<0.05）. Conclusion Eltrombopag combined with recombinant human thrombopoietin can effectively treat refractory thrombocytopenic purpura and improve the platelet level of patients. After combined use， the adverse reactions have not increased significantly， which is worthy of further clinical research and promotion.

[Key words] Eltrombopag; Recombinant human thrombopoietin; Refractory thrombocytopenic purpura; Clinical efficacy

血小板減少性紫癜（ITP）是一種臨床較為常見(jiàn)的、涉及多器官的自身免疫性出血性疾病，多發(fā)于青壯年，且女性發(fā)病率高于男性，臨床上一般采取血常規(guī)、血清免疫學(xué)，必要時(shí)采取免疫學(xué)檢查與骨髓穿刺進(jìn)行輔助診斷[1]?；颊甙l(fā)病初期主要為皮膚、牙齦等局部出血或瘀點(diǎn)，癥狀較重者可表現(xiàn)為消化道、泌尿道等器官出血。其致病原因較為綜合，目前臨床主要傾向于A(yíng)DAMTS13活性水平的下降以及抗ADAMTS13自身抗體的形成，但腫瘤、嚴(yán)重感染、自身免疫系統(tǒng)疾病、重癥肝炎、妊娠以及藥物[2]均可誘發(fā)此疾病。近年來(lái)臨床不斷優(yōu)化治療方法，普遍采用多種藥物聯(lián)合治療，以提高治療效果。該研究以2017年1月—2018年12月期間該院治療的36例難治性血小板減少性紫癜患者作為研究對(duì)象，分別予以不同方法治療，旨在研究艾曲波帕聯(lián)合重組人血小板生成素治療難治性血小板減少性紫癜的療效?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1? 資料與方法

1.1? 一般資料

方便選取該院診斷治療的難治性血小板減少性紫癜患者36例。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀(guān)察組和對(duì)照組。觀(guān)察組患者18例，男10例，女8例，年齡19～70歲，平均（41.2±3.8）歲，病程7個(gè)月～2年，無(wú)高危因素。對(duì)照組患者18例，男9例，女9例，年齡18～70歲，平均（40.8±3.9）歲，病程7個(gè)月～3年，無(wú)高危因素。兩組患者年齡、性別、病情嚴(yán)重程度相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），一般資料具有可比性。

1.2? 臨床納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

①所有患者均出現(xiàn)不同程度牙齦出血、鼻出血、女性月經(jīng)過(guò)多等臨床癥狀，符合《血液病診斷與療效標(biāo)準(zhǔn)》中對(duì)于難治性血小板減少性紫癜的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，經(jīng)免疫學(xué)、血清學(xué)等檢測(cè)確診為難治性血小板減少性紫癜;②病歷資料齊全;③患者持續(xù)性血小板（PLT）減少（PLT < 100×109/L），至少6個(gè)月[4];④患者經(jīng)正規(guī)治療糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑或脾切除無(wú)效，或停藥后出現(xiàn)復(fù)發(fā)或藥物依賴(lài);⑤無(wú)系統(tǒng)性紅斑狼瘡等先天或遺傳性免疫性疾病或出凝血性疾病;⑥排除相關(guān)藥物過(guò)敏患者;⑦排除嚴(yán)重心臟、腎臟等重大器官疾病及凝血功能障礙患者;⑧該次研究過(guò)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，治療研究征得患者家屬同意，且簽署同意書(shū)。

1.3? 治療方法

1.3.1? 對(duì)照組? 定期監(jiān)測(cè)患者尿常規(guī)、肝腎功能、凝血指標(biāo)等生理學(xué)指標(biāo)，給予皮膚護(hù)理、臥床休息等常規(guī)護(hù)理措施。遵循醫(yī)囑采用皮下注射重組人血小板生成素（國(guó)藥準(zhǔn)字S20050049）藥物治療，劑量為1 μg/（kg·d），2周為1個(gè)療程。同時(shí)，視患者病情采用抗炎、止血、保護(hù)胃黏膜等藥物進(jìn)行對(duì)癥治療。

1.3.2? 觀(guān)察組? 在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，采用艾曲波帕（生產(chǎn)批號(hào)496775-61-2）聯(lián)合治療。起始劑量25 mg/d，1次/d，餐前1～2 h給藥，7 d后視患者病情逐漸加量，最大劑量至75 mg/d，2周1個(gè)療程。

1.4? 觀(guān)察指標(biāo)及療效評(píng)價(jià)

①血小板計(jì)數(shù)、出血等臨床癥狀治療效果。治愈：患者經(jīng)治療后，血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)正常，出血癥狀消失，持續(xù)時(shí)間3個(gè)月[5];有效：患者經(jīng)治療后，血小板計(jì)數(shù)提高30×109/L或升高至50×109/L以上，無(wú)明顯出血癥狀;無(wú)效：患者治療后，出血癥狀無(wú)好轉(zhuǎn)甚至惡化，血小板計(jì)數(shù)無(wú)明顯改善;②不良反應(yīng)發(fā)生情況。指患者用藥后出現(xiàn)頭暈嗜睡、腹瀉、惡心嘔吐等不良反應(yīng)的情況。③血小板水平改善情況。

1.5? 統(tǒng)計(jì)方法

所有數(shù)據(jù)資料采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件學(xué)軟件分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，進(jìn)行t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用[n（%）]表示，進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2? 結(jié)果

2.1? 治療效果

研究結(jié)果顯示，觀(guān)察組患者治療效果明顯高于對(duì)照組。兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1。

2.2? 不良反應(yīng)發(fā)生情況

研究結(jié)果顯示，觀(guān)察組患者出現(xiàn)嘔吐1例、腹瀉1例、頭暈嗜睡1例，共3例，占比16.67%。對(duì)照組患者出現(xiàn)嘔吐2例、腹瀉1例、頭暈嗜睡2例，共5例，占比27.78%。兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.643，P>0.05）。

2.3? 血小板水平改善情況

研究結(jié)果顯示，治療前，兩組患者血小板水平相近，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后，觀(guān)察組患者血小板水平改善情況明顯好于對(duì)照組。兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表2。

3? 討論

血小板減少性紫癜具有發(fā)病急、體表特征明顯、較難治愈等特點(diǎn)。且根據(jù)患者病情及檢查結(jié)果不同，可分為遺傳性ITP、特發(fā)性ITP、繼發(fā)性ITP、血栓性ITP等多種類(lèi)型。臨床目前主要以保守治療為主，以抗炎抗感染、提高免疫功能、改善癥狀并防止肝臟、腎臟等器官損害為主要目的，采用糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白、脾切除術(shù)、免疫抑制劑等措施進(jìn)行對(duì)癥治療。如出現(xiàn)多器官病變則應(yīng)采取血漿置換、基因治療等綜合療法進(jìn)行治療。但脾切除術(shù)的危險(xiǎn)性較大，患者需承受心理和生理上的巨大痛苦，且治療后可能造成患者免疫功能進(jìn)一步降低。而部分患者因病情原因或體質(zhì)原因，治療后藥效不明顯或停藥后出現(xiàn)復(fù)發(fā)跡象，使得治療難度加大。

重組人血小板生成素屬于造血生長(zhǎng)因子之一，為通過(guò)基因重組技術(shù)在倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞中進(jìn)行表達(dá)后提純所制成的全長(zhǎng)糖基化血小板生成素，其跟內(nèi)源性血小板生成素有類(lèi)似的藥理作用[6-7]。可促進(jìn)骨髓巨核細(xì)胞的增殖分裂，產(chǎn)生更多的血小板釋放到外周血中，從而提高血小板數(shù)量。臨床上主要用于各種腫瘤性疾病化療后引起的血小板減少以及免疫性、難治性血小板減少性紫癜的治療。艾曲波帕是非肽類(lèi)、小腙分子藥物，通過(guò)作用于TPOR，激活兩面神激酶/信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子信號(hào)通路（JAK2 /STAT），引起基因表達(dá)的改變[8]，從而提升骨髓巨核細(xì)胞的增生和分化能力。目前已獲得多個(gè)國(guó)家批準(zhǔn)，用于用于慢性免疫（特發(fā)性）血小板減少性紫癜（ITP）患者、慢性丙型肝炎（CHC）患者血小板減少癥的治療。據(jù)臨床試驗(yàn)表明，在初始計(jì)量為25 mg/d、最大劑量至75 mg/d并順利完成全部治療的情況下，治療6周后有57.7%的患者達(dá)到PLT≥50×109/L[9-10]。因此，兩者聯(lián)合用藥，可以一定程度上起到促進(jìn)巨核細(xì)胞增殖轉(zhuǎn)變、提升血小板計(jì)數(shù)的作用。此外，患者應(yīng)禁止使用阿司匹林等影響凝血功能的藥物，并注意飲食、避免外傷、定期復(fù)查等，以免加重病情。

有研究以[11]80例難治性血小板減少性紫癜患者為例，探討了重組人血小板生成素治療難治性血小板減少性紫癜的臨床效果，結(jié)果顯示重組人血小板生成素組治療總有效率（92.59%）顯著高于對(duì)照組（P<0.05）;血小板計(jì)數(shù)達(dá)最高峰時(shí)平均為（105±30）×109/L，血小板上升時(shí)間、達(dá)最高峰時(shí)間均短于對(duì)照組（P<0.05）。該次研究中，觀(guān)察組患者治療效果（94.44%）明顯優(yōu)于對(duì)照組（66.67%）（P<0.05）;治療7 d后（58.7±14.1）109/L、30 d后（70.7±21.1）109/L血小板水平改善情況好于對(duì)照組（P<0.05），這與上述研究結(jié)果是相似的。此外，在該研究中，不良反應(yīng)未見(jiàn)明顯升高，說(shuō)明此次聯(lián)合用藥治療方式具有確切的安全性與有效性。

綜上所述，艾曲波帕聯(lián)合重組人血小板生成素可有效治療難治性血小板減少性紫癜，提高患者血小板水平，緩解臨床癥狀，具有一定臨床應(yīng)用與研究?jī)r(jià)值。

[參考文獻(xiàn)]

[1]? 徐煥銘，樊華.血栓性血小板減少性紫癜診治現(xiàn)狀及展望[J].中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志，2017，37（2）：99-103.

[2]? 陳建軍，肖佩玲，李芳，等.14例血栓性血小板減少性紫癜臨床研究[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2017，27（27）：91-95.

[3]? 段璐芬.重組人血小板生成素與人血丙種球蛋白治療難治性血小板減少性紫癜[J].中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2017，11（16）：86-88.

[4]? 王吉?jiǎng)?，周凡，劉彥琴，?小劑量利妥昔單抗治療難治性血小板減少性紫癜序貫維持的臨床研究[J].中國(guó)醫(yī)師進(jìn)修雜志，2016，39（1）：32-35.

[5]? 李章球，范佳鑫，吳建偉，等.中藥聯(lián)合左旋咪唑治療難治性血小板減少性紫癜的臨床研究[J].內(nèi)蒙古中醫(yī)藥，2016，35（5）：66-67.

[6]? 劉芳.重組人血小板生成素治療特發(fā)性血小板減少性紫癜的多中心隨機(jī)對(duì)照研究[J].中國(guó)醫(yī)藥科學(xué)，2016，6（10）：207-209.

[7]? 劉楊.重組人血小板生成素治療慢性難治性免疫性血小板減少性紫癜的臨床價(jià)值[J].中國(guó)衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)管理，2018，9（4）：67-68.

[8]? 李召，劉璐，杜雅慧，等.利妥昔單抗聯(lián)合艾曲波帕治療難治性原發(fā)免疫性血小板減少癥一例[J].中華內(nèi)科雜志，2017， 56（1）：52-54.

[9]? 唐培淵，宋俊峰，秦克樂(lè)，等.難治性特發(fā)性血小板減少性紫癜的治療進(jìn)展[J]. 醫(yī)學(xué)信息，2018，31（5上旬刊）：50-54.

[10]? 支雅軍，樂(lè)靜，萬(wàn)斌，等.重組人血小板生成素聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療難治性特發(fā)性血小板減少性紫癜的療效觀(guān)察[J].現(xiàn)代實(shí)用醫(yī)學(xué)，2013，25（4）：417-418，422.

[11]? 席壯新.重組人血小板生成素與人血丙種球蛋白治療難治性血小板減少性紫癜[J].貴陽(yáng)醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2015，40（2）：172-175.

（收稿日期：2019-10-15）

[作者簡(jiǎn)介] 顧小慧（1983-），女，云南曲靖人，本科，主治醫(yī)師，主要從事血液學(xué)研究工作。