長期口服靶向藥物的腫瘤患者應(yīng)謹(jǐn)慎選擇磷酸氯喹

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院藥劑科 李國輝

2月18日，磷酸氯喹被納入了國家《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》。磷酸氯喹是一種已有70多年歷史的治療瘧疾的老藥，在這次疫情中被用于抗新冠肺炎的臨床治療中，被認(rèn)為是最具潛力的藥物之一。

對于長期口服靶向藥物治療的腫瘤患者，我們從安全性角度出發(fā)來帶大家認(rèn)識一下磷酸氯喹。

一、磷酸氯喹是什么藥？

磷酸氯喹可以在人體環(huán)境下進(jìn)入感染病毒或寄生蟲的細(xì)胞，濃集于細(xì)胞內(nèi)，阻止細(xì)胞內(nèi)寄生蟲或病毒的蛋白、DNA或RNA的復(fù)制，從而發(fā)揮殺傷寄生蟲與病毒的作用。最早在1934年開始應(yīng)用于臨床治療瘧疾，在隨后的臨床實(shí)踐中用途逐漸擴(kuò)大，用于抗寄生蟲感染治療；大劑量氯喹能抑制免疫反應(yīng)，用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡等自身免疫性疾??；2005年美國疾病防控中心對SARS冠狀病毒的基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，氯喹在細(xì)胞生物學(xué)實(shí)驗中顯示了良好的抗SARS病毒效果。新冠病毒與SARS病毒具有相似性，因此在體外也呈現(xiàn)出很好的抗新冠病毒療效，是《新冠肺炎診療方案（試行第六版）》推薦的抗病毒藥物之一。

二、口服靶向藥物治療中的患者是否可以使用？

肝功能、心功能正常的腫瘤患者可以使用，并在治療完成后監(jiān)測肝功能。磷酸氯喹口服后，經(jīng)腸道吸收，大部分在肝內(nèi)代謝，排泄較慢，血藥濃度維持較久，半衰期可達(dá)2.5～10天。故肝功能不全患者有可能引起氯喹的體內(nèi)蓄積。該藥在成年人中的致死劑量為2～4g，而且是急性致死，最常見的致死原因是氯喹引起罕見的竇房結(jié)抑制，從而導(dǎo)致心律失常、休克，嚴(yán)重時可發(fā)生阿斯綜合征而導(dǎo)致死亡。多數(shù)口服靶向藥物經(jīng)肝代謝，肝功能異常是經(jīng)肝代謝靶向藥物的常見不良反應(yīng)，因此肝功能異常及前期治療發(fā)生過嚴(yán)重肝毒性的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用氯喹。部分靶向藥物，本身具有心臟毒性，如血管生成抑制劑和MEK抑制劑會誘發(fā)高血壓，血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）抑制劑誘導(dǎo)高血壓，QTc間期延長是組蛋白去乙?；敢种苿?、ABL抑制劑、MET抑制劑和多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑的不良反應(yīng)。因此，長期口服靶向藥物治療的患者應(yīng)是磷酸氯喹發(fā)生不良反應(yīng)的高危人群，應(yīng)謹(jǐn)慎選擇使用。

三、磷酸氯喹的使用注意事項

1 蠶豆病及其他溶血性貧血的病史及家族史、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏及煙酰胺腺嘌呤二核苷酸還原酶（NADH）缺乏等病史患者禁用。

2 應(yīng)定期檢查紅細(xì)胞計數(shù)及血紅蛋白。

3 使用肝毒性較大的口服靶向藥物患者，如吉非替尼、克唑替尼等，以及前期使用靶向藥物發(fā)生過3級以上肝功能損傷的患者應(yīng)在密集監(jiān)測肝功能條件下，謹(jǐn)慎使用。

4 氯喹偶可引起竇房結(jié)的抑制，導(dǎo)致心律失常、休克，心功能不全患者或聯(lián)用心臟毒性較大的靶向藥物，如拉帕替尼等的患者，應(yīng)謹(jǐn)慎使用。

5 高齡（＞65歲）、血液系統(tǒng)疾病史、視網(wǎng)膜疾病史、聽力障礙病史、精神疾病史、皮膚病史、慢性肝腎病終末期患者是發(fā)生嚴(yán)重毒性反應(yīng)的高危人群。

綜上所述，長期口服靶向抗腫瘤藥物治療的肝功能、心功能正常的非高齡（＞65歲）患者，應(yīng)進(jìn)行高危因素評估后謹(jǐn)慎使用磷酸氯喹。