[摘要] 2型糖尿病是由胰島素分泌不足和缺乏導(dǎo)致，SGLT2抑制劑在治療2型糖尿病的能量代謝上有著明顯作用。SGLT2抑制劑對(duì)于治療2型糖尿病在能量代謝、血壓、體重方面都有一定的促進(jìn)作用，但是其也存在真菌感染、腎臟損害等不良反應(yīng)，通過(guò)對(duì)SGLT2抑制劑治療2型糖尿病的相關(guān)研究，探析其能量代謝的機(jī)理、效果，以期為糖尿病藥物研究者提供參考。

[關(guān)鍵詞] SGLT2;糖尿病;能量代謝

[中圖分類(lèi)號(hào)] R587.2? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1672-4062（2020）02（a）-0197-02

Research Progress on Energy Metabolism of SGLT2 Inhibitor in the Treatment of Type 2 Diabetes

LONG Rong

The Fourth Affiliated Hospital of Kunming Medical University， Kunming， Yunnan Province，? 650021 China

[Abstract] Type 2 diabetes is caused by insufficient and insufficient insulin secretion. SGLT2 inhibitors have a significant role in energy metabolism in the treatment of type 2 diabetes. SGLT2 inhibitors have certain promoting effects on energy metabolism， blood pressure， and weight in the treatment of type 2 diabetes， but they also have adverse reactions such as fungal infections and kidney damage. Through the related research on SGLT2 inhibitors to treat type 2 diabetes， the mechanism and effect of energy metabolism are expected to provide a reference for researchers of diabetes drugs.

[Key words] SGLT2; Diabetes; Energy metabolism

當(dāng)前，糖尿病已經(jīng)成為臨床上比較常見(jiàn)的一類(lèi)內(nèi)分泌性疾病，主要發(fā)生在中老年群體中，且在男性中的發(fā)病率高于女性，糖尿病的發(fā)病機(jī)制主要與胰島素抵抗和分泌不足有關(guān)，其中以2型糖尿病最為常見(jiàn)。2型糖尿病如果不能得到及時(shí)治療，可引發(fā)一系列的并發(fā)癥，嚴(yán)重威脅患者身體健康和生命安全。SGLT2抑制劑治療2型糖尿病是當(dāng)前較為先進(jìn)的治療手段，下文對(duì)SGLT2抑制劑治療2型糖尿病的相關(guān)研究，探析其能量代謝的機(jī)理、效果，以期為糖尿病藥物研究者提供一點(diǎn)思考。

1? 糖尿病患者的能量代謝概況

糖尿病是由于胰島素分泌缺陷或胰島素作用不足[1]，從而造成人體對(duì)糖的代謝發(fā)生紊亂的一種以高血糖癥為主要特征的代謝性疾病。糖尿病主要分為Ⅰ型糖尿病和2型糖尿病（diabetes mellitustype 2，T2DM）[2]2型糖尿病又稱為非胰島素依賴型糖尿病，主要是因?yàn)橐葝u素抵抗或者是胰島素分泌不足導(dǎo)致胰島素相對(duì)缺乏。

目前，關(guān)于T2DM的治療主要有兩種途徑，一種是增加糖代謝，也就是促進(jìn)胰島素的分泌，直接補(bǔ)充外源性的胰島素，或者是增強(qiáng)胰島素的敏感性;另一種是減少血液中葡萄糖的攝入，例如抑制腎臟、肝臟的糖異生，減少腸道內(nèi)糖的攝入及吸收等。近年來(lái)，科學(xué)開(kāi)始關(guān)注SGLT2（sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT2）抑制劑的研發(fā)。

關(guān)于2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制，目前還尚未有定論?，F(xiàn)有與2型糖尿病發(fā)病有關(guān)的主要是胰島α細(xì)胞功能異常、β細(xì)胞功能缺陷、胰島素抵抗、胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）分泌缺陷、胰島α細(xì)胞功能異常等[3]。

2? SGLT2抑制劑治療2型糖尿病的能量代謝機(jī)制

近年來(lái)，學(xué)者高度關(guān)注SGLT-2抑制劑，將應(yīng)用于治療糖尿病和DKD得到了廣泛的關(guān)注。SGLT-2抑制劑主要是通過(guò)降低近端小管對(duì)葡萄糖的重吸收，從而達(dá)到降低血糖的目的。SGLT2特定表達(dá)于腎近曲小管S1段，主要是以1：1比例來(lái)對(duì)鈉和葡萄糖進(jìn)行系統(tǒng)運(yùn)轉(zhuǎn)，從而完成腎小管剩余約90%的葡萄糖的重吸收[4]，剩下約10%葡萄糖主要是由SGLT1轉(zhuǎn)運(yùn)。SGLT1是一種葡萄糖/半乳糖轉(zhuǎn)運(yùn)載體，具有高親和力、低容量特征，特定表達(dá)于近曲小管S3段的上皮細(xì)胞表面，在小腸和其他組織上也存在。腎糖閾可以使病理性升高，而SGLT2抑制劑可以大大降低腎糖閾，可以使人體減少對(duì)于葡萄糖的吸收，在此機(jī)理下SGLT2抑制劑有較好的降血糖以及防范細(xì)胞糖毒性的功效。同時(shí)，SGLT2抑制劑通過(guò)依賴血漿葡萄糖的濃度來(lái)促進(jìn)尿糖的排泄，當(dāng)患者出現(xiàn)低血糖時(shí)，SGLT-2將腎小管腔內(nèi)的葡萄糖逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)至PTEC內(nèi)，通過(guò)順濃度梯度與Na+的共同作用，細(xì)胞內(nèi)的葡萄糖能夠從新進(jìn)入人體循環(huán)系統(tǒng)，防范低血糖的發(fā)生，對(duì)于血糖起到很好的調(diào)節(jié)作用。

2型糖尿病患者由于能量物質(zhì)過(guò)剩，在能量物質(zhì)的代謝上也存在缺陷，導(dǎo)致能量利用率不高，身體負(fù)荷重。SGLT-2抑制劑能夠防止2型糖尿病患者的能量丟失，同時(shí)能夠提升2型糖尿病患者能量轉(zhuǎn)化效率，從而改善患者的能量代謝功能[5]。SGLT2抑制劑能夠改善2型糖尿病患者胰島素/胰高血糖素指標(biāo)，患者的β-羥丁酸等物質(zhì)能夠得到快速而有效的利用，有效地提高了O2的攝取和轉(zhuǎn)換。胰島細(xì)胞對(duì)SGLT2抑制劑的作用機(jī)制沒(méi)有任何影，隨著胰島β細(xì)胞功能的喪失，SGLT2抑制劑的療效不會(huì)受到任何影響。只是SGLT2抑制劑只能降低腎糖閾，而不能改變腎糖閾，使得低血糖風(fēng)險(xiǎn)很低。在臨床實(shí)踐中，SGLT2抑制劑的使用幾乎不會(huì)增加血糖風(fēng)險(xiǎn)。

3? SGLT2抑制劑治療2型糖尿病的能量代謝途徑

SGLT-2抑制劑促進(jìn)尿糖排泄的同時(shí)，也使得2型糖尿病患者的能量代謝發(fā)生變化。越來(lái)越多的研究認(rèn)為，SGLT-2抑制劑能夠防止2型糖尿病患者內(nèi)臟脂肪堆積，而2型糖尿病患者中高血壓、高血脂發(fā)病率較高，SGLT-2通過(guò)內(nèi)臟脂肪堆積的防范，能夠降低患者心血管不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此，SGLT-2抑制劑不僅能夠降低血糖，還有較好的降壓、降脂和保護(hù)心血管的作用。同時(shí)SGLT-2抑制劑上調(diào)糖異生相關(guān)酶，對(duì)于血糖起到雙向調(diào)節(jié)的作用，防范2型糖尿病患者出現(xiàn)低血糖。SGLT-2 抑制劑能夠防范胰島素抵抗，因此對(duì)于非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver disease ，NAFLD）患者也有一定的療效，可為NAFLD的治療提供新的方案。Sasaki等認(rèn)為[6]，SGLT-2抑制劑能夠大大地下調(diào)近端小管細(xì)胞內(nèi)NADH/NAD+比值，提高信息調(diào)節(jié)因子相關(guān)酶1（Sirt1）活性，從而上調(diào)糖異生相關(guān)酶的表達(dá)。

4? SGLT2抑制劑治療2型糖尿病的能量代謝效果

目前，SGLT2抑制劑的相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究已經(jīng)得到了證實(shí)。SGLT2抑制劑不僅可以降低機(jī)體體重、尿酸、血壓、機(jī)體糖化血紅蛋白（HbA1c）等，而且能夠大大降低尿蛋白，對(duì)DKD患者具有間接的甚至是直接的腎臟保護(hù)作用。

學(xué)者進(jìn)行了一項(xiàng)口服SGLT2抑制劑恩格列凈治療2型糖尿病的試驗(yàn)，研究結(jié)果表明[7]SGLT2抑制劑能夠保護(hù)2型糖尿病患者的腎功能，防范糖尿病腎病的發(fā)生。但是，目前SGLT2抑制劑對(duì)于防范糖尿病腎病的作用機(jī)制還不明確，其可能與SGLT2抑制劑能減少腎小球早期高濾過(guò)等因素有關(guān)。在T2DM中，SGLT2抑制劑的腎臟保護(hù)功能已經(jīng)得到了廣泛的認(rèn)可，SGLT2抑制劑通過(guò)降低腎臟超濾減緩糖尿病腎病的發(fā)生和發(fā)展，對(duì)腎功能正常、尿蛋白正常的T2DM患者也起到了腎臟保護(hù)作用。

幾乎所有的臨床試驗(yàn)均表明，SGLT2抑制劑與胰島素聯(lián)合治療[2]，在減輕T2DM體重方面有重要的作用。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，SGLT2抑制劑的使用劑量與患者體重的減輕是存在相關(guān)性的，SGLT2抑制劑使用量越高，患者體重減輕也越多。在格列凈治療類(lèi)似患者的研究中，也可以觀察到機(jī)體體重降低。應(yīng)用達(dá)格列凈治療12周，新診斷2型糖尿病患者的體重下降2.0～2.5 kg。新診斷2型糖尿病患者體重降低的可能機(jī)制為由于患者尿糖排泄和能量代謝的改善，導(dǎo)致患者身體水分減少，以及體內(nèi)脂肪的分解是導(dǎo)致患者體重減少的可能因素。SGLT2抑制劑治療期間，對(duì)于GFR的改變和影響在腎功能正常的患者和糖尿病腎病患者中并未表現(xiàn)出明顯的區(qū)別?；颊叻肧GLT2抑制劑后的前幾周GFR值會(huì)下降，但之后會(huì)慢慢上升，2型糖尿病患者在停用SGLT2抑制劑后GFR值會(huì)恢復(fù)到基線水平。

5? 研究進(jìn)展總結(jié)

目前有限的臨床研究表明，作為2型糖尿病的補(bǔ)充治療，SGLT2抑制劑的治療療效是肯定的。SGLT2抑制劑是一種很有前途的胰島素輔助治療藥物，不僅能夠有效地改善血糖及糖化血紅蛋白，降低體重，使每日胰島素用量減少，而且能夠有效地降低血壓，對(duì)心血管和腎臟具有良好的保護(hù)功能，對(duì)于未發(fā)生和已發(fā)生的腎病以及改善腎臟纖維化均具有預(yù)防和保護(hù)作用。然而，目前對(duì)于SGLT2抑制劑治療2型糖尿病的研究還缺乏大樣本量的研究，目前的研究樣本小、時(shí)間短，對(duì)于SGLT2抑制劑治療2型糖尿病機(jī)制還缺乏進(jìn)一步的分析。因此，對(duì)于SGLT2抑制劑治療2型糖尿病的長(zhǎng)期療效和存在的風(fēng)險(xiǎn)還有待于進(jìn)一步探索研究。

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（收稿日期：2019-11-02）[作者簡(jiǎn)介] 龍茸（1994-），女，彝族，云南昆明人，在讀專(zhuān)碩研究生，研究方向：內(nèi)分泌。