中醫(yī)藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)療法治療慢性阻塞性肺疾病合并真菌感染的Meta分析※

于寧霞,郭閃閃,余學(xué)慶

(1.河南中醫(yī)藥大學(xué),河南 鄭州450046;2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,河南 鄭州450000)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是以持續(xù)呼吸道氣流限制為特征的一種常見的、可防治的疾病,通常由氣道或肺泡異常引起,發(fā)病人群以老年人為主[1],其典型癥狀為慢性進(jìn)行性呼吸困難[2]。COPD已成為全球第四大致死性疾病,隨著其患病率的不斷升高,預(yù)計(jì)到2030年將成為全球第三大致死性疾病[3]。COPD急性加重是指臨床上呼吸癥狀的急性加重,特別是呼吸困難、咳嗽、咳痰及咳膿痰等癥狀較穩(wěn)定期加重,日常吸入藥物不能緩解患者癥狀,應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、抗生素、無創(chuàng)機(jī)械通氣治療、家庭管理策略、肺康復(fù)訓(xùn)練等[4]治療的比例明顯升高。但隨著抗菌藥物的長(zhǎng)期應(yīng)用,耐藥菌株的增多,COPD繼發(fā)肺部真菌感染發(fā)生率明顯升高[5]。同時(shí),由于老年人多合并糖尿病、高血壓病、冠心病等多種疾病,肝腎功能較差,使抗真菌藥物的應(yīng)用受到較多限制,治療難度加大,故中醫(yī)藥在防治COPD合并真菌感染方面逐漸顯現(xiàn)出一定的優(yōu)勢(shì)[6]。研究表明,在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上,聯(lián)合中醫(yī)藥治療可在一定程度上提高COPD合并真菌感染的臨床療效[7]。因此,本文開展中醫(yī)藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療COPD合并真菌感染隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的Meta分析,以期為臨床實(shí)踐提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索方法 檢索中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、Pub Med、Embase、Cochrane Library,以“(慢阻肺or慢性阻塞性肺疾病)and(中成藥or中藥制劑or中藥or中西醫(yī)or中醫(yī)or草藥or湯藥)and肺部真菌感染or肺部真菌病or霉菌性肺炎”為中文檢索詞;以“(COPD or chronic obstructive pulmonary disease)and(pulmonary fungal infection or pulmonary mycosis or mycotic pneumonia)and(Chinese medicine or Chinese herbal medicine or TCM or traditional Chinese medicine or herb or medicine soup or Chinese medicinal preparation or integrated traditional and western medicine)”為英文檢索詞。檢索日期自各數(shù)據(jù)庫建庫至2019年7月。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究設(shè)計(jì):臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCTs)。②研究對(duì)象:受試者為COPD合并真菌感染的患者,符合《侵襲性肺部真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則(草案)》[8]《慢性阻塞性肺疾病診治指南》[9]《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2007年修訂版)》[10]《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)(試行)》[11]診斷標(biāo)準(zhǔn),對(duì)患者性別、年齡、病情嚴(yán)重程度等無特殊要求。③干預(yù)措施:試驗(yàn)組采用中醫(yī)藥＋抗真菌藥物＋西醫(yī)常規(guī)治療(劑量、用法及療程不限);對(duì)照組為抗真菌藥物＋西醫(yī)常規(guī)治療。④結(jié)局指標(biāo):總有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率。⑤語種不限。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。②干預(yù)措施不符合、研究對(duì)象不符合及合并其他疾病的文獻(xiàn)。③數(shù)據(jù)不全或無法提取數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取 將檢索到的題錄信息導(dǎo)入Note ExPress 3.2軟件,通過題錄及摘要篩除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn),然后下載并閱讀全文,依據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選。文獻(xiàn)的篩選和納入需兩位研究者獨(dú)立進(jìn)行,提取內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表時(shí)間、研究對(duì)象、干預(yù)措施、對(duì)照措施、療程、結(jié)局指標(biāo)等,有不一致意見時(shí)進(jìn)行組內(nèi)討論或請(qǐng)第3位研究者共同決定。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Cochrane Handbook 5.1偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)[12],包括隨機(jī)方法、分配方案隱藏、盲法(研究者、受試者、結(jié)果測(cè)量者)、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果和其他偏倚來源。若遇到分歧,與第3位研究者共同討論,直到意見一致。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Rev Man 5.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。二分類變量采用比值比(OR)和95%可信區(qū)間(95%CI)為療效分析統(tǒng)計(jì)量;連續(xù)性變量采用均數(shù)差(MD)和95%CI作為療效統(tǒng)計(jì)量。采用χ2進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn),若P≥0.05,I2≤50%則用固定效應(yīng)模型;若P＜0.05,I2＞50%則用隨機(jī)效應(yīng)模型。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)結(jié)果 初步檢索出文獻(xiàn)80篇,均為中文文獻(xiàn),其中CNKI 10篇、Sino Med 15篇、萬方49篇、VIP 6篇。經(jīng)過Note Ex Press軟件查重后剩余文獻(xiàn)58篇。58篇文獻(xiàn)通過閱讀文題摘要及閱讀全文后,排除非RCT、干預(yù)措施不符合及數(shù)據(jù)不完整的文獻(xiàn)51篇,最終納入研究文獻(xiàn)7篇。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征 納入的7篇文獻(xiàn)中,共有555例患者,其中試驗(yàn)組278例,對(duì)照組277例;最小樣本量40例,最大樣本量128例。試驗(yàn)組為中醫(yī)藥＋抗真菌藥物＋西醫(yī)常規(guī)治療,對(duì)照組為抗真菌藥物＋西醫(yī)常規(guī)治療。在診斷方面,有5篇采用《侵襲性肺部真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則(草案)》[8],1篇采用《慢性阻塞性肺疾病診治指南》[9],1篇采用《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2007年修訂版)》[10]和《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)(試行)》[11]。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

2.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià) 隨機(jī)方法:所納入的7篇文獻(xiàn)均應(yīng)用隨機(jī)方法進(jìn)行分配。其中1篇文獻(xiàn)[18]按隨機(jī)數(shù)字表法分配,為低偏倚風(fēng)險(xiǎn);6篇文獻(xiàn)[13-17,19]僅提到隨機(jī),但未說明具體分配方法,偏倚風(fēng)險(xiǎn)為不確定。分配隱藏:所有文獻(xiàn)均未提及隱匿分組,偏倚風(fēng)險(xiǎn)為不確定。盲法:所有文獻(xiàn)未提及盲法,偏倚風(fēng)險(xiǎn)為不確定。結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整性:所有文獻(xiàn)[13-19]均無數(shù)據(jù)缺失,為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)。選擇性發(fā)表:所有文獻(xiàn)[13-19]均未出現(xiàn)選擇性報(bào)告,為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)。其他偏倚:所有文獻(xiàn)[13-19]均無法判斷其他偏倚來源,偏倚風(fēng)險(xiǎn)為不確定。

2.4 Meta分析結(jié)果

(1)總有效率 納入的7篇文獻(xiàn)[13-19]均報(bào)告了有效率,5篇文獻(xiàn)[13-16,19]參照《侵襲性肺部真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則(草案)》[8]進(jìn)行判定,1篇文獻(xiàn)[9]參照《慢性阻塞性肺疾病診治指南》進(jìn)行判定,1篇文獻(xiàn)參照《阻塞性肺疾病診治指南(2007年修訂版)》[10]和《感染診斷標(biāo)準(zhǔn)(試行)》[11]進(jìn)行判定。分析顯示,7項(xiàng)研究之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P＝0.70,I2＝0%),故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Meta分析結(jié)果顯示:中醫(yī)藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療COPD合并真菌感染較單獨(dú)運(yùn)用西醫(yī)常規(guī)治療能明顯提高臨床總有效率,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR＝4.83,95%CI＝(2.65,8.82),Z＝5.13,P＜0.000 01]。見圖1(掃描標(biāo)題右側(cè)二維碼查看,下同)。

表1 納入7篇文獻(xiàn)的基本特征表

(2)不良反應(yīng) 納入的7篇文獻(xiàn)中,有4篇文獻(xiàn)[13-14,16,19]報(bào)告了不良反應(yīng),分析顯示4項(xiàng)研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P＝0.86,I2＝0%),故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Meta分析結(jié)果顯示:中醫(yī)藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療COPD合并真菌感染較單獨(dú)運(yùn)用西醫(yī)常規(guī)治療能減少不良反應(yīng)發(fā)生,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR＝0.63,95%CI＝(0.31,1.29),Z＝1.26,P＝0.21]。見圖2。

3 討論

COPD是一種以發(fā)病率高和死亡率高為特點(diǎn)的呼吸系統(tǒng)慢性疾病,以咳嗽、咯痰、胸悶氣喘,且伴有反復(fù)發(fā)作、遷延難愈等為主要臨床表現(xiàn)。COPD好發(fā)于老年人群,結(jié)合老年人群免疫力低下,加上抗感染藥物的應(yīng)用,使其繼發(fā)真菌感染的比率明顯升高。相關(guān)研究表明,95%肺部真菌感染患者存在肺部基礎(chǔ)疾病,其中COPD所占比例較高[20],因此,COPD繼發(fā)肺部真菌感染在臨床上較為多見。在治療上,西藥主要應(yīng)用抗真菌藥物,如氟康唑、伏立康唑等,考慮臨床療效、經(jīng)濟(jì)問題及不良反應(yīng)的發(fā)生情況,使其應(yīng)用受到一定限制。中藥的應(yīng)用使其在提高臨床有效率及減少不良反應(yīng)方面具有一定的優(yōu)勢(shì)[21],彌補(bǔ)了單用抗真菌藥物的不足。因此,對(duì)于COPD繼發(fā)肺部真菌感染的患者,可以應(yīng)用中藥聯(lián)合西藥的治療方式,既可以發(fā)揮西藥快速控制病情的作用,又可發(fā)揮中藥提高臨床療效、減少不良反應(yīng)的特點(diǎn)。

但本研究尚存在一定的局限性,具體表現(xiàn)為:①納入文獻(xiàn)研究整體質(zhì)量不高,7項(xiàng)RCT研究均報(bào)告了隨機(jī)分組情況,但具體的分組方法未作出明確闡述,所納入的文獻(xiàn)研究對(duì)于盲法和分配隱藏未作出明確描述,進(jìn)而對(duì)結(jié)局指標(biāo)產(chǎn)生一定的影響。②從中醫(yī)辨證論治方面來看,辨證論治講究以癥狀和體征為著手點(diǎn),應(yīng)用中醫(yī)理論對(duì)疾病證候進(jìn)行辨別和分析,從而明確病因病機(jī),確定治則治法,最后制訂出適合的治療方案[22],而納入的7篇文獻(xiàn)中,僅有2篇文獻(xiàn)[15,18]對(duì)證候分型進(jìn)行報(bào)告,其余未作闡述。③所納入的文獻(xiàn)研究缺乏多中心、大樣本的協(xié)作性研究。④本次研究所納入的文獻(xiàn)大部分為中醫(yī)藥聯(lián)合抗真菌藥物治療,缺乏單獨(dú)應(yīng)用中醫(yī)藥治療該病的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn),故中醫(yī)藥治療COPD合并真菌感染可能具有一定臨床療效的結(jié)論尚需更高質(zhì)量的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)加以驗(yàn)證。

本文Meta分析結(jié)果表明,中醫(yī)藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療COPD合并真菌感染較單用西藥的臨床有效率高,納入的7篇文獻(xiàn)中有4篇提及有不良反應(yīng),不良反應(yīng)主要以皮疹、頭暈、惡心嘔吐、轉(zhuǎn)氨酶升高為主,其中試驗(yàn)組發(fā)生不良反應(yīng)14例,對(duì)照組發(fā)生不良反應(yīng)21例,可見中西醫(yī)聯(lián)合治療的不良反應(yīng)發(fā)生率較低。

由于本研究納入的文獻(xiàn)研究對(duì)中醫(yī)藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療COPD合并真菌感染在能否改善患者肺功能、提高運(yùn)動(dòng)耐力、降低住院率及降低死亡率等指標(biāo)方面缺乏相應(yīng)的闡述,所納入的研究對(duì)象所使用的抗真菌藥物及用藥療程也不一致,造成結(jié)局指標(biāo)存在一定的異質(zhì)性,進(jìn)而在某種程度上對(duì)結(jié)局指標(biāo)產(chǎn)生一定的影響。因此,中醫(yī)藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療COPD合并真菌感染的療效及安全性仍需更多高質(zhì)量、大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的臨床研究加以驗(yàn)證。