酚類化合物干預(yù)鎘致肝損傷的研究進展

郝日禮，李大鵬*

（山東農(nóng)業(yè)大學(xué)食品科學(xué)與工程學(xué)院，山東省高校食品加工技術(shù)與質(zhì)量控制重點實驗室，山東 泰安 271018）

工業(yè)發(fā)展產(chǎn)生的環(huán)境污染，特別是重金屬污染引起的人類健康問題逐年增多[1-4]。鎘是環(huán)境中最常見的重金屬污染物之一，具有極長的半衰期（1～30 年）、較強的毒性和累積性[5-7]。研究表明，即使在低水平下，鎘的長期暴露也會對人體健康造成危害，引起肝臟、腎臟、睪丸、耳朵、眼睛等器官損傷[8-10]。肝臟是人體最大的器官之一[2]，具有合成和分泌血漿蛋白及其他重要物質(zhì)（如膽汁和糖原），轉(zhuǎn)化和儲存營養(yǎng)物質(zhì)、異生素以及調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝等多種生理功能。研究發(fā)現(xiàn)，肝臟是長期低水平鎘暴露蓄積量最高的器官，是短期鎘暴露損傷的主要靶標[11]。鎘誘導(dǎo)肝臟損傷的機制較為復(fù)雜，鎘可以通過簡單擴散或者鈣離子通道等轉(zhuǎn)運系統(tǒng)進入肝細胞，誘導(dǎo)產(chǎn)生自由基和活性氧（reactive oxygen species，ROS）引發(fā)氧化應(yīng)激，這可能是金屬鎘致肝損傷的主要機制之一[3]。因此，抑制氧化應(yīng)激損傷可能在防治鎘致肝損失中起關(guān)鍵作用。

酚類物質(zhì)是一種廣泛存在于植物膳食中的天然抗氧化劑，可以有效預(yù)防和干預(yù)糖尿病、神經(jīng)退行性疾病、心血管疾病和癌癥等氧化應(yīng)激相關(guān)疾病，還能夠保護機體免受紫外線引起的氧化損傷[12-14]。酚類化合物的強抗氧化能力主要歸因于其結(jié)構(gòu)中存在的-OH基團，它們能夠很好地淬滅自由基、螯合金屬離子、誘導(dǎo)抗氧化酶活性和調(diào)控體內(nèi)抗氧化細胞信號通路等，從而有效預(yù)防重金屬造成的機體損傷[15]。研究表明，富含橙皮素、柚皮素、槲皮素等酚類化合物的食品，如藍莓、綠茶、大蒜和蜂蜜等具有保護肝臟、減緩和治療鎘致肝損傷的作用[16-19]。鎘致肝損傷對人體健康有極大的危害，但是目前尚缺乏有效的治療方法[20-23]。因此，從膳食干預(yù)的角度尋找能夠抵御鎘致肝損傷的天然食品活性成分具有重要的現(xiàn)實意義。本文就酚類化合物干預(yù)鎘致肝損傷的最新研究進展進行了綜述。

1 鎘致肝損傷的機制

鎘通過多種途徑造成機體產(chǎn)生氧化應(yīng)激狀態(tài)，進而導(dǎo)致DNA損傷、蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)破壞以及細胞凋亡并最終引起肝損傷。因此，鎘暴露、氧化還原穩(wěn)態(tài)變化和氧化應(yīng)激之間的相關(guān)性是鎘致肝損傷發(fā)病機制中的關(guān)鍵因素（圖1）。

圖 1 鎘致肝臟損傷的機制Fig. 1 Mechanism of cadmium-induced liver injury

1.1 鎘與氧化應(yīng)激

鎘通過直接誘導(dǎo)ROS的過量產(chǎn)生、置換氧化還原活性金屬、造成線粒體損傷以及破壞機體抗氧化系統(tǒng)影響人體氧化還原平衡，進而引起機體氧化應(yīng)激損傷[24-26]。

1.1.1 直接誘導(dǎo)ROS的過量產(chǎn)生

研究表明，雖然鎘不是氧化還原活性金屬，但鎘的攝入會誘導(dǎo)過氧化氫（H2O2）、超氧陰離子自由基和羥自由基等ROS的產(chǎn)生。在PC12細胞模型中，鎘通過蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信號誘導(dǎo)ROS產(chǎn)生，調(diào)節(jié)細胞色素c（cytochrome c，Cyt c）、Caspase 3、Bcl-2、Bax等蛋白的表達，進而誘導(dǎo)細胞凋亡[18,27-28]。在HL-7702肝細胞模型中，鎘誘導(dǎo)細胞內(nèi)ROS水平升高，促進了細胞的凋亡[29]。在神經(jīng)細胞模型中，鎘通過mTOR通路誘導(dǎo)細胞內(nèi)ROS水平升高，引發(fā)氧化應(yīng)激，造成細胞凋亡[30]。

1.1.2 置換氧化還原活性金屬

Fe是一種具有較強氧化還原活性的金屬元素，游離Fe2+可以通過Fenton反應(yīng)生成具有高度破壞性的羥自由基，與其他物質(zhì)緊密結(jié)合的Fe則不具備這種活性。鎘能夠?qū)⑴c其他物質(zhì)結(jié)合的Fe置換出，從而增加細胞中游離Fe2+的含量，促進Fenton反應(yīng)的進程，誘導(dǎo)機體氧化應(yīng)激發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，在沒有Fe2+存在的條件下，暴露于CdCl2（75 μmol/L）的雄性Wistar大鼠無法通過硫代巴比妥酸反應(yīng)物（thiobarbituric reactive substances，TBARS）反應(yīng)產(chǎn)生脂質(zhì)過氧化物;而飼糧補充25 μmol/L Fe2+的大鼠通過TBARS反應(yīng)產(chǎn)生脂質(zhì)過氧化物的量與Cd-Fe組合飼糧（75 μmol/L CdCl2和25 μmol/L Fe2+）飼喂Wistar大鼠產(chǎn)生脂質(zhì)過氧化物的量相當，表明鎘并不能直接誘導(dǎo)脂質(zhì)過氧化物的產(chǎn)生，而是通過置換Fe來實現(xiàn)。此外，在大鼠細胞實驗?zāi)Ｐ椭?，鎘將Fe從其結(jié)合位點置換出，并且通過Fe在這些細胞中連續(xù)再分布引起氧化應(yīng)激[31-33]。

1.1.3 線粒體損傷

線粒體損傷是鎘誘導(dǎo)氧化應(yīng)激的另一條途徑[24,34]。線粒體是鎘的關(guān)鍵細胞器靶標[35]。鎘的攝入會降低線粒體膜電位，并通過抑制線粒體電子傳遞鏈酶復(fù)合物（特別是復(fù)合物II和III）的活性，抑制細胞能量的產(chǎn)生[34]。線粒體損傷引起的氧化應(yīng)激會對細胞、細胞內(nèi)膜、組織等產(chǎn)生不利影響，導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化、蛋白質(zhì)氧化和羰基化，調(diào)節(jié)總抗氧化能力，改變線粒體超微結(jié)構(gòu)[27,36-37]。在SH-SY5Y細胞模型中，鎘處理造成細胞線粒體膜電位和ROS水平升高。此外，鎘對細胞膜、細胞質(zhì)蛋白和含有-SH的酶具有高親和力，導(dǎo)致細胞結(jié)構(gòu)和功能受到破壞。用CdCl2（2.5、5 μmol/L和10 μmol/L）處理HepG2細胞12 h，會引發(fā)細胞毒性，破壞細胞線粒體膜電位，增加ROS產(chǎn)生，并降低線粒體質(zhì)量和線粒體DNA含量;同時，降低沉默信息調(diào)節(jié)因子（silent information regulator，SIRT）1的表達和活性，促進線粒體中關(guān)鍵酶過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔助活化因子1的乙?；痆38]。

1.1.4 破壞機體抗氧化系統(tǒng)

鎘能夠直接靶向谷胱甘肽（glutathione，GSH），而GSH的消耗或缺乏會影響鎘的清除，破壞細胞氧化還原平衡，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激[31]。鎘的攝入會抑制VC和VE等非酶類小分子抗氧化劑的調(diào)節(jié)作用，并弱化一些抗氧化酶類（如過氧化氫酶（catalase，CAT）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）、谷胱甘肽還原酶（glutathione reductase，GR）等）的功能[27,36]。此外，鎘還會通過改變細胞中某些抗氧化酶的輔因子（如Ca、Cu、Fe、Mg、Se、Zn等）的穩(wěn)態(tài)，降低抗氧化酶活性。比如Se-Cd復(fù)合物會降低GSH-Px活性，鎘與Cu、Zn和Mn的相互作用會破壞SOD的正常功能[10,19,39]。

1.2 氧化應(yīng)激與肝損傷

鎘誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激損傷是全身性的，在肝臟部位，氧化應(yīng)激會造成DNA損傷、細胞自噬以及凋亡等，這是鎘致肝損傷的主要致病機理。

1.2.1 DNA損傷

鎘誘導(dǎo)機體發(fā)生氧化應(yīng)激后，通常會導(dǎo)致細胞核內(nèi)DNA損傷，并造成遺傳毒性，如DNA鏈斷裂、染色體畸變等[28,40]。研究發(fā)現(xiàn)，CdCl2（1～5 μg/mL）誘導(dǎo)HepG2細胞DNA單鏈斷裂，并呈現(xiàn)劑量依賴性;彗星實驗結(jié)果顯示，CdCl2處理HepG2細胞的DNA損傷比例和彗尾長度以劑量依賴性方式顯著增加[41]。此外，鎘引發(fā)的氧化應(yīng)激可能通過破壞DNA修復(fù)機制進而對機體造成損傷[42-44]。

1.2.2 細胞自噬

細胞自噬又稱II型程序性細胞死亡，與多種疾病的發(fā)生相關(guān)。研究表明，鎘引發(fā)氧化應(yīng)激后，會誘導(dǎo)肝臟中細胞自噬的發(fā)生[45]，這一過程可能與SIRT3/SOD2通路有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，10 mmol/L的CdCl2處理HepG2細胞12 h，會誘導(dǎo)氧化應(yīng)激發(fā)生，下調(diào)SIRT3蛋白表達，降低SOD2活性，導(dǎo)致自噬相關(guān)蛋白微管相關(guān)蛋白（light chain 3，LC3）II表達升高，引發(fā)自噬[46-47]。

1.2.3 細胞凋亡

細胞凋亡是由基因控制的細胞自主有序的死亡，鎘損傷誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激與細胞凋亡密切相關(guān)[24,41,48]。鎘（5、10 μmol/L）通過血紅素氧化酶1（heme oxygenase 1，HO-1）/Caspase 3途徑介導(dǎo)細胞凋亡，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激相關(guān)蛋白HO-1表達升高，進而導(dǎo)致Caspase 3、Bax、Cyt c等凋亡相關(guān)蛋白表達升高[49-50]。此外，在PC12細胞模型中，鎘通過Akt/mTOR線粒體途徑誘導(dǎo)神經(jīng)細胞凋亡[30]。

1.2.4 其他損傷途徑

研究發(fā)現(xiàn)，鎘可能通過多種途徑誘導(dǎo)機體損傷，如影響細胞信號傳導(dǎo)途徑、改變細胞周期、影響細胞增殖和分化等[51]。鎘通過置換E-鈣黏蛋白（負責(zé)組織中細胞正確黏附的糖轉(zhuǎn)移蛋白）中的Ca2+，破壞細胞黏附，活化β-連環(huán)蛋白（信號分子），增強細胞增殖。體內(nèi)和體外實驗表明，鎘可能通過直接損傷DNA、誘導(dǎo)ROS產(chǎn)生、破壞Ca穩(wěn)態(tài)平衡等造成細胞凋亡和組織壞死。此外，鎘攝入會通過調(diào)節(jié)p53、rad51和gadd45等原癌基因，抑制DNA甲基化，破壞細胞信號通路等途徑促進癌癥的發(fā)生[52-53]。

2 酚類化合物保護肝臟抵御鎘損傷作用的研究進展

研究表明，酚類化合物具有保護肝臟抵御鎘損傷的作用。酚類物質(zhì)富含-OH基團，能夠螯合金屬離子，具有抗氧化特性，對氧化應(yīng)激具有較強的調(diào)節(jié)作用[54]。尋找能夠有效預(yù)防和治療鎘中毒的植物酚類化合物是現(xiàn)代毒理學(xué)研究的主要方向之一[55-57]。

2.1 黃酮類

黃酮類成分是酚類物質(zhì)中種類最多、分布最廣的一類活性物質(zhì)，廣泛存在于天然植物中，其結(jié)構(gòu)較為復(fù)雜，含有C6-C3-C6的基本骨架，具有抗氧化、抗凋亡、抗重金屬損傷、保護肝臟等多種藥理活性。

2.1.1 槲皮素

槲皮素是一種來源豐富的黃酮醇類物質(zhì)，廣泛分布于蘋果、葡萄、堅果、綠茶等果蔬中。研究表明，槲皮素對鎘損傷具有保護作用[58-61]。同時口服灌胃小鼠5 mg/kgmbCdCl2和50 mg/kgmb槲皮素連續(xù)4 周，能夠顯著降低由鎘引起的肝臟血清特異性酶（谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate transaminase，AST）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP））、乳酸脫氫酶（lactic dehydrogenase，LDH）和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶活性的升高，減緩小鼠肝臟的脂質(zhì)過氧化。此外，槲皮素能夠減緩鎘對SOD、CAT、GSH-Px、谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶（glutathioneS-transferase，GST）等抗氧化酶活性的抑制作用，提高肝臟中GSH、VC和VE的含量。腹腔注射100 mg/kgmb槲皮素能夠調(diào)節(jié)由鎘損傷（腹腔注射2 mg/kgmbCdCl2）誘導(dǎo)的小鼠CAT和SOD活性、GSH和抗壞血酸水平的改變，保護鎘誘導(dǎo)的小鼠肝臟中的蛋白質(zhì)和脂質(zhì)過氧化。此外，槲皮素能有效緩解由鎘誘導(dǎo)引起的小鼠肝臟形態(tài)的改變[62-63]。

2.1.2 橙皮素和柚皮素

橙皮素和柚皮素是廣泛存在于柑橘類水果中的二氫黃酮類化合物，具有抗氧化、抗炎、抗纖維化等多種生理功能，能夠降低鎘對生物體的毒性作用[64-66]。用橙皮素（10、20 mg/kgmb或40 mg/kgmb）和鎘（3 mg/kgmbCdCl2）共同飼養(yǎng)大鼠21 d，與CdCl2單獨飼養(yǎng)組比較，給予橙皮素后大鼠肝臟中AST活性、ALP含量、血清中膽紅素濃度降低;高劑量橙皮素飼養(yǎng)組大鼠肝臟中CAT、SOD、GSH-Px和GR的活性增加;橙皮素通過降低TBARS值、脂質(zhì)氫過氧化物、蛋白質(zhì)羰基化合物和共軛二烯水平，減輕鎘對細胞膜的損傷;此外，組織病理學(xué)結(jié)果表明，橙皮素可減輕鎘造成的肝臟形態(tài)病變，如肝細胞壞死、淋巴細胞浸潤、細胞變性和血竇擴張等[67]。飼糧補充25、50 mg/kgmb柚皮素飼養(yǎng)小鼠4 周，結(jié)果表明，柚皮素能夠減輕CdCl2（5 mg/kgmb）誘導(dǎo)的小鼠血清中ALT、AST、LDH活力和膽紅素濃度的升高，高劑量柚皮素抑制了由CdCl2（5 mg/kgmb）誘導(dǎo)的小鼠抗氧化酶（SOD、CAT、GPx、GR）和葡萄糖-6-磷酸脫氫酶活力的降低，并且調(diào)節(jié)肝臟中抗氧化非酶類物質(zhì)（GSH、VC和VE）水平;50 mg/kgmb柚皮素處理顯著抑制CdCl2誘導(dǎo)的小鼠肝臟脂質(zhì)過氧化和蛋白質(zhì)損傷，減緩鎘誘導(dǎo)的肝臟組織病理變化（如炎癥細胞浸潤、空泡化和肝細胞壞死等[68]）。此外，采用5 μmol/L柚皮素預(yù)處理可以減緩CdCl2（50 μmol/L）誘導(dǎo)的小鼠肝臟細胞凋亡，通過調(diào)節(jié)Bax/Bcl-2、Caspase 3、Cyt c表達水平、Nrf2和金屬硫蛋白基因表達水平，進而調(diào)節(jié)線粒體途徑介導(dǎo)的細胞凋亡[69]。

2.2 花青素及原花青素聚合物

2.2.1 花青素

花青素是一種在自然界中廣泛存在的酚類物質(zhì)，具有極強的自由基清除能力和抗氧化活性，在鎘損傷的情況下對肝臟具有保護作用[70-71]。以不同劑量（0.3、3 mg/kgmb和30 mg/kgmb）的花青素連續(xù)喂養(yǎng)小鼠14 d，可顯著抑制CdCl2（2 mg/kgmb）處理導(dǎo)致的小鼠肝臟中CAT、SOD活力的降低，減輕肝臟中NO和丙二醛（malondialdehyde，MDA）的積累，降低小鼠肝臟中AST活力和ROS含量，抑制肝臟中鎘的蓄積;同時，花青素能夠改善鎘引起的小鼠基本礦物元素代謝紊亂，調(diào)節(jié)小鼠肝臟中鋅和鈣等礦物元素水平;組織學(xué)研究表明，花青素處理能夠顯著改善鎘誘導(dǎo)的肝臟形態(tài)病變;此外，花青素能夠減輕鎘誘導(dǎo)的DNA損傷和肝臟損傷，并呈劑量依賴性;在高劑量花青素處理時，其保護作用更加明顯[18,72]。

2.2.2 單寧酸

單寧酸是一類廣泛存在于石榴、五倍子、葡萄和芒果等植物中的水溶性物質(zhì)，是原花青素的聚合物，具有很強的抗氧化、抗炎、降糖降脂和抗癌活性[55]。2.5 mg/kgmb單寧酸能減緩CdCl2（7 mg/kgmb）誘導(dǎo)的大鼠骨損傷;同時，單寧酸也對CdCl2造成的大鼠腦損傷具有保護作用;單寧酸通過減緩CdCl2對SOD和CAT活力的抑制，進而發(fā)揮保護作用[73]。

2.3 酚酸及其衍生物

2.3.1 綠原酸

綠原酸是一種廣泛存在于植物、水果和蔬菜中的生物活性成分，具有抗氧化、抗菌、保肝等功能，是由咖啡酸和奎尼酸生成的縮酚酸。鎘的攝入會抑制大鼠體內(nèi)乙酰膽堿酯酶活力，提高脂質(zhì)過氧化水平，降低ATP酶活性，導(dǎo)致線粒體功能障礙和DNA片段化，綠原酸預(yù)處理顯著減弱了這些影響，通過抑制膜效應(yīng)和線粒體功能障礙減輕了鎘誘導(dǎo)的大鼠氧化損傷[74]。

2.3.2 咖啡酸苯乙酯

咖啡酸苯乙酯（caffeic acid phenethyl ester，CAPE）是蜂膠中主要的生物活性成分之一，是咖啡酸的衍生物，其結(jié)構(gòu)中含有兒茶酚結(jié)構(gòu)，具有較強的抗氧化作用，對鎘誘導(dǎo)的損傷有明顯的保護作用[75-77]。鎘的攝入會誘導(dǎo)大鼠機體發(fā)生氧化應(yīng)激，造成細胞凋亡、睪丸損傷等，而CAPE處理能夠降低細胞凋亡，抑制氧化應(yīng)激，調(diào)節(jié)睪酮水平等[76]。此外，CAPE對鎘誘導(dǎo)的小鼠腎臟損傷也具有保護作用。在小鼠模型中，鎘誘導(dǎo)小鼠腎臟中脂質(zhì)過氧化和蛋白質(zhì)羰基化的發(fā)生，降低SOD活力和GSH水平，引起腎臟中鎘和Zn水平的變化;而CAPE處理能夠調(diào)節(jié)鎘誘導(dǎo)的小鼠腎臟損傷[77]。

2.3.3 表沒食子兒茶素沒食子酸酯

表沒食子兒茶素沒食子酸酯（epigallocatechin gallate，EGCG）是茶葉中最有效的活性成分之一，屬于兒茶素的衍生物，具有抗氧化、抗炎、保護重金屬損傷等特性[78-80]。CdCl2（80 μmol/L）誘導(dǎo)HL-7702人肝細胞48 h，導(dǎo)致細胞活力下降，ROS水平顯著上升，細胞凋亡水平升高。EGCG（50、100、200 μmol/L）預(yù)處理細胞3 h，能夠顯著升高細胞活力，降低細胞凋亡和ROS水平，并呈劑量依賴效應(yīng)[29]。

2.4 多酚提取物

植物中的多酚類成分種類豐富，在膳食過程中常以混合物的方式發(fā)揮生理功能。一些研究也表明，植物性膳食的健康效應(yīng)與多種酚類物質(zhì)的整體作用有關(guān)[16-19]。因此，以植物多酚提取物的方式研究其對重金屬鎘損傷的保護效應(yīng)較多。

2.4.1 藍莓多酚提取物

藍莓多酚具有較強的抗氧化性，可以預(yù)防與氧化應(yīng)激相關(guān)疾病（如癌癥、糖尿病和心臟病等），并對鎘等重金屬損傷具有顯著的保護作用[81]。藍莓多酚提取物能夠改善鎘誘導(dǎo)的小鼠生殖損傷和肝臟損傷[70]。小鼠飼喂0.3、3 mg/kgmb和30 mg/kgmb藍莓多酚提取物能夠顯著降低鎘（2 mg/kgmbCdCl2）誘導(dǎo)的肝臟損傷，降低小鼠肝臟中AST和血漿中ALT的活性，并以劑量依賴的方式增加小鼠肝臟中CAT和SOD活性，抑制NO和MDA積累;此外，組織學(xué)研究表明，藍莓提取物能夠保護由鎘損傷誘導(dǎo)的肝臟形態(tài)變化[18]。

2.4.2 木槿多酚提取物

木槿是一種富含多酚的熱帶植物，具有抗氧化、抗癌、抗高血壓、保護腎臟和肝臟的功能。木槿多酚提取物對鎘造成的肝臟、睪丸和前列腺損傷等具有保護作用[82-83]。木槿多酚提取物能夠減緩鎘誘導(dǎo)的大鼠肝臟脂質(zhì)過氧化，并以劑量依賴的方式調(diào)節(jié)大鼠肝臟中GSH-Px、SOD和CAT等抗氧化酶的活性，降低血清中ALP、ALT、AST的活性和膽紅素濃度[84]。

2.4.3 大蒜和洋蔥多酚提取物

洋蔥和大蒜中含有豐富的多酚和有機硫化合物等天然生物活性成分。這些成分抗氧化和抗炎活性較強，具有保護鎘誘導(dǎo)的腎臟、肝臟和睪丸損傷的功能[85-86]。大蒜多酚提取物（0.5、1 mL/100 g）和洋蔥多酚提取物（0.5、1.0 mL/100 g）都能夠抑制鎘（1.5 mg/kgmbCdCl2）誘導(dǎo)的大鼠血清ALT、AST活力的升高，調(diào)節(jié)大鼠肝臟中GSH含量和SOD、CAT的活力。此外，大蒜提取物對鎘誘導(dǎo)的肝臟組織結(jié)構(gòu)損傷（肝臟凝固性壞死、充血和竇狀隙擴大等）具有顯著的保護作用，能夠使肝臟恢復(fù)正常外觀[85]。

2.4.4 螺旋藻多酚提取物

螺旋藻是一種富含多酚化合物的藻類，具有抗氧化、抗癌、抗炎、抗菌等能力。螺旋藻具有較強的自由基清除能力和金屬離子螯合能力，能夠保護肝臟免受多種毒性物質(zhì)的損傷[87-89]。螺旋藻多酚提取物（1 mg/kgmb）預(yù)處理可改善急性鎘（3.5 mg/kgmbCdCl2）中毒對大鼠肝臟造成的損傷，這可能與其抑制大鼠肝臟中ALT、AST活性和MDA積累，增強GSH-Px、CAT、SOD活性有關(guān)。此外，螺旋藻多酚提取物可以保護鎘導(dǎo)致小鼠肝臟形態(tài)病變，除肝臟組織的一些輕度殘余變性外，螺旋藻多酚提取物幾乎完全緩解了鎘誘導(dǎo)的小鼠肝臟組織病理變化（如細胞質(zhì)空泡化、核固縮和小葉中心壞死等）[87,89]。

酚類化合物在干預(yù)鎘致肝臟損傷中的作用及機制見表1，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如圖2所示。

表 1 酚類化合物在干預(yù)鎘致肝臟損傷中的作用及機制Table 1 Protective effect and underlying mechanism of polyphenols against cadmium-induced liver injury

圖 2 常見酚類化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig. 2 Chemical structures of common phenolic compounds

3 結(jié) 語

鎘的攝入會通過升高ROS水平、置換氧化還原活性金屬、損傷線粒體、破壞機體抗氧化系統(tǒng)等，誘導(dǎo)機體氧化應(yīng)激的發(fā)生，造成DNA損傷、蛋白質(zhì)失活、細胞凋亡、自噬及組織形態(tài)改變等，最終導(dǎo)致肝臟損傷。植物酚類物質(zhì)對氧化應(yīng)激具有較強的調(diào)節(jié)作用，其預(yù)防和治療肝損傷的過程主要與調(diào)控Nrf-2和P450等信號通路有關(guān)。類黃酮、花青素、酚酸及衍生物等植物酚類成分可能通過誘導(dǎo)GSH-Px、CAT、SOD等抗氧化酶以及HO-1、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸∶醌氧化還原酶1等II相解毒酶活性改變、降低脂質(zhì)過氧化水平、減輕蛋白質(zhì)損傷等途徑保護鎘誘導(dǎo)的肝損傷。因此，找到植物酚類物質(zhì)消除鎘對肝臟毒性作用的有效靶點，篩選具有良好保護效果的植物酚類物質(zhì)以及評估人體肝臟狀態(tài)與植物酚類物質(zhì)消耗之間的關(guān)系具有重要意義。此外，植物多酚提取物在減緩鎘誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激，改善肝臟形態(tài)，保護肝組織結(jié)構(gòu)等方面具有顯著的效果，但是提取物中起作用的主要活性成分尚不明確，特別是其中多種活性成分之間的協(xié)同、加和或拮抗作用機制和劑量效應(yīng)亟待闡明。

總之，開發(fā)以植物酚類物質(zhì)為主要成分的功能食品可能是預(yù)防和干預(yù)鎘致肝損傷的良好策略，但是目前植物酚類物質(zhì)干預(yù)鎘致肝損傷的研究較少。因此，篩選和明確具有良好肝臟保護作用的酚類物質(zhì)，闡明其作用靶點及調(diào)控機制將是該領(lǐng)域的研究熱點。