劉登(山東理工職業(yè)學院化工學院，山東 濟寧 272067)

0 引言

泮托拉唑鈉腸溶片為質(zhì)子泵抑制劑類抗酸藥，生物利用度高于同類拉唑類抗酸藥如奧美拉唑和蘭索拉唑。FDA 網(wǎng)站橙皮書[1]列出的參考列表樣品商品名為PROTONIX，生產(chǎn)廠家Weyth pharmaceuticals。FDA 推薦的釋放度方法為USP 藥典方法。橙皮書藥物制劑專利為美國專利5997903，從專利和參考列表樣品說明書中可以得到相關的處方工藝信息，結(jié)合腸溶制劑的輔料應用經(jīng)驗，可能的處方組成如表1 所示，生產(chǎn)工藝為濕法制粒工藝。

表1 泮托拉唑鈉腸溶片的處方組成

ICH 指導原則Q8 藥物開發(fā)[2]中提到關鍵質(zhì)量屬性的概念，關鍵質(zhì)量屬性(CQA)指產(chǎn)品的物理、化學、生物學、或微生物學性質(zhì)或特征，應在適當?shù)南薅取⒎秶蚍植贾畠?nèi)，以確保預期的產(chǎn)品質(zhì)量。風險評估是質(zhì)量風險管理[3](見ICH Q9)中一個重要的以科學為依據(jù)的過程，有助于確定哪些工藝參數(shù)對產(chǎn)品的CQA 有影響，在實際生產(chǎn)中，泮托拉唑腸溶片產(chǎn)品質(zhì)量的主要風險為產(chǎn)品片芯變色的外觀問題和釋放度下降。外觀主要是原料降解變色造成，碳酸鈉在處方組成中的作用為建立堿性環(huán)境，是主要的抑制原料降解的因素，需要在處方工藝研究中重點試驗碳酸鈉的比例，交聯(lián)聚維酮屬于崩解劑，交聯(lián)聚維酮在處方中的比例可影響崩解時間，并最終影響釋放度，需要在處方工藝研究中重點進行試驗，最終獲得性質(zhì)穩(wěn)定的制備工藝。

1 主要材料與設備

泮托拉唑鈉(武漢大華偉業(yè)醫(yī)藥化工有限公司，批號：08050112)，流化床制粒包衣機(LBL-30 重慶科旭制藥機械設備制造有限公司)濕法混合制粒機(HLSG50E 中國航空工業(yè)集團公司北京航空制造工程研究所)，高效包衣機(BG-10D 中國航空工業(yè)集團公司北京航空制造工程研究所)，Dlogan UDT-812自動溶出儀，Agilent1290 高效液相色譜。

2 方法與結(jié)果

泮托拉唑鈉腸溶片處方開發(fā)研究中使用的設備和固定的工藝參數(shù)如表2 所示。

表2 試驗中使用的設備和固定的工藝參數(shù)

2.1 碳酸鈉在處方中的比例的試驗

各處方具體參數(shù)見表3。

表3 碳酸鈉在處方中的比例

工藝參數(shù)見表2。取半成品顆粒于60℃，90%濕度條件下，敞口放置，每天觀察顆粒外觀。根據(jù)usp40 泮托拉唑鈉腸溶片各論[4]檢測有關物質(zhì)。具體數(shù)據(jù)如表4 所示。

實驗結(jié)果表明碳酸鈉的量偏低時主成分容易降解變色，偏高時則容易吸潮，碳酸鈉與主成分的比例在20%～25%為最佳范圍，最終處方采用碳酸鈉與主成分比例為22.5%為最佳處方。

2.2 交聯(lián)聚維酮在處方中的比例的試驗

交聯(lián)聚維酮在處方中的比例如表5 所示。

表4 半成品隨時間的變化

表5 交聯(lián)聚維酮在處方中的比例

工藝參數(shù)見表2。根據(jù)USP40 泮托拉唑鈉腸溶片各論項下釋放度方法檢測成品片劑釋放度。記錄片劑崩解時間，具體數(shù)據(jù)見表6 所示。

表6 片劑崩解時間

實驗結(jié)果表明交聯(lián)聚維酮在片芯中的比例在3%～5%時都可以符合釋放度的要求，最終處方采用交聯(lián)聚維酮在片芯中的比例為4%為最佳處方。

3 結(jié)語

藥品研發(fā)的目的在于設計一個高質(zhì)量的產(chǎn)品，以及能持續(xù)生產(chǎn)出符合預期質(zhì)量水平的產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝，產(chǎn)品的質(zhì)量無法通過檢驗賦予，而是通過設計賦予的，本論文的特點在于依據(jù)風險評估的原理科學的進行處方工藝研究，并最終確定了一系列工藝參數(shù)，但是目前進行的試驗仍然只是初始的試驗階段，隨著留樣考察的進行和小試到中試的放大還會對以上的工藝參數(shù)進行進一步優(yōu)化。