梁文 蔣雨薇 方薔

[摘要]探討色素性血管斑痣性錯(cuò)構(gòu)瘤病患者的臨床分型、發(fā)病機(jī)理、伴隨系統(tǒng)癥狀以及治療。通過(guò)報(bào)道筆者科室收集的4例色素血管性斑痣性錯(cuò)構(gòu)瘤病，進(jìn)行臨床癥狀分型、常規(guī)檢查、激光治療并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。發(fā)現(xiàn)4例患者中1例屬于Cesioflanme型，1例對(duì)應(yīng)Ⅱa型，1例對(duì)應(yīng)Ⅱb型，2例歸于Spilorosea型對(duì)應(yīng)Ⅲa。GNA11和GNAQ基因突變可能導(dǎo)致了疾病發(fā)生。常見(jiàn)合并癥有Sturge-Weber綜合征、Klippel-Trenaunay綜合征、眼球黑變病等。激光治療后皮損外觀改善。因此，色素血管性斑痣性錯(cuò)構(gòu)瘤病因其臨床表現(xiàn)及合并系統(tǒng)癥狀的多樣性極易誤診漏診。一旦發(fā)現(xiàn)，應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)檢查。早診斷行激光治療能夠提高患者生活質(zhì)量。

[關(guān)鍵詞]色素血管性斑痣性錯(cuò)構(gòu)瘤;臨床表現(xiàn);臨床分型;發(fā)病機(jī)理

[中圖分類號(hào)]R732.2 ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]B ? ?[文章編號(hào)]1008-6455（2020）03-0059-04

Abstract： The clinical classification，pathogenesis， concomitant systemic symptoms and treatment of patients with Phakomatosis Pigmentovascularis were investigated. Four cases of Phakomatosis Pigmentovascularis were collected by our department. The clinical symptoms were classified. Routine examination and laser treatment were completed . Related literature were reviewed. Four cases of patients with type 1 and 3 belong to Cesioflanme. Type 1 correspond Ⅱa. Type 3 correspond Ⅱb. ?Cases of type 2 and 4 belong to Spilorosea corresponding Ⅲ a. Mutations in the GNA11 and GNAQ genes may have caused the disease. Common complications include Sturge-Weber syndrome， Klippel-Trenaunay syndrome and eye melanosis. The appearance of skin lesions was improved after laser treatment. The variety of clinical manifestations and combined systemic symptoms of Phakomatosis Pigmentovascularis is easily misdiagnosed and missed diagnosis. The system should be checked. Early diagnosis and laser therapy can improve patients' quality of life.

Key words： Phakomatosis Pigmentovascularis; clinical manifestations; clinical classification; pathogenesis

色素血管性斑痣性錯(cuò)構(gòu)瘤病 （Phakomatosis Pigmentovascularis，PPV） 是一種先天性毛細(xì)血管畸形與色素沉著病變（如：色素性毛表皮痣、斑痣、咖啡斑和真皮黑色素細(xì)胞增多癥） 為特征的罕見(jiàn)綜合征[1]。患者可以僅表現(xiàn)為皮膚狀況也可表現(xiàn)皮膚外癥狀。由于臨床上對(duì)此病認(rèn)識(shí)不足，容易漏診誤診。本研究回顧性分析筆者科室2017年7月-2019年7月收集的4例患者臨床資料并進(jìn)行總結(jié)分析。

1 ?臨床資料

1.1 一般資料：病例1：男，26歲。因面部大片紅色和青褐色斑片20年至筆者科室就診?；颊叱錾鷷r(shí)發(fā)現(xiàn)右側(cè)面頰部及鞏膜褐青色斑，額頭鼻梁紅斑，皮疹隨年齡增長(zhǎng)逐漸擴(kuò)大，無(wú)自覺(jué)癥狀。既往體健，智力正常，家族中無(wú)類似病史。皮膚科檢查：額頭、面頰部、口周大面積褐青色斑片，鼻梁，面頰近鼻翼處暗紅色斑片、斑塊。雙側(cè)鞏膜黑色斑片。實(shí)驗(yàn)室檢查：血、尿及糞常規(guī)無(wú)異常，肝腎功能無(wú)異常，胸部正位X片無(wú)異常，肝、膽、胰、脾B超無(wú)異常，常規(guī)心電圖無(wú)異常。治療：面部褐青色斑片采用Nd：YAG 1 064nm激光治療，間隔3個(gè)月1次，共行8次治療，皮損明顯消退。紅色斑片采用595nm脈沖染料激光治療，每2個(gè)月1次，共行8次治療，紅色有所減淡，仍有紅斑（見(jiàn)圖1）。

病例2：女，10歲。因面部紅色和褐色斑片10年至筆者科室就診?；颊叱錾鷷r(shí)發(fā)現(xiàn)右側(cè)面頰部頸部淡紅色斑片，左側(cè)口角可見(jiàn)褐色斑片。既往體健，家族中無(wú)類似病史。皮膚科檢查：右側(cè)面頰部頸部手掌大小淡紅色斑片，左側(cè)口角可見(jiàn)褐色斑片，邊緣形態(tài)不規(guī)則，界線清楚。實(shí)驗(yàn)室檢查：血、尿及糞常規(guī)無(wú)異常，肝、腎功能無(wú)異常，胸部正位X片無(wú)異常，肝、膽、胰、脾B超無(wú)異常，常規(guī)心電圖無(wú)異常?？诮强Х劝卟捎肗d：YAG 532nm激光治療，間隔2個(gè)月1次，共行3次治療，皮損有所減淡。鮮紅斑痣采用595nm脈沖染料激光治療，2個(gè)月1次，共行3次治療，紅色消退明顯。見(jiàn)圖2。

病例3：女，3月22天。因全身紅黑色皮疹3月余就診?；颊叱錾鷷r(shí)發(fā)現(xiàn)頭皮、軀干、四肢彌漫性黑青色斑片，頭皮、項(xiàng)部紅色斑塊。1個(gè)月前頭皮出現(xiàn)新發(fā)黑青色斑片，頭皮紅斑顏色有所減淡，無(wú)自覺(jué)癥狀。飲食、睡眠、大小便尚可。家族中無(wú)類似病史。皮膚科檢查：頭皮、軀干、四肢彌漫性黑青色斑片，后腰處可見(jiàn)帶狀正常皮膚，頭皮沿正中線可見(jiàn)鮮紅色斑片，項(xiàng)部正中可見(jiàn)直徑1.5cm鮮紅色斑塊，稍凸起皮面，表面結(jié)痂。實(shí)驗(yàn)室檢查：血、尿及糞常規(guī)無(wú)異常，肝腎功能無(wú)異常，胸部正位X片無(wú)異常，肝膽胰脾B超無(wú)異常，常規(guī)心電圖無(wú)異常。右前臂褐青色斑片采用Nd：YAG1 064nm調(diào)Q激光治療小面積觀察，間隔3個(gè)月1次，已治療1次，色斑顏色明顯減淡。頭皮鮮紅斑痣待觀察，如無(wú)明顯消退，后期可行595nm脈沖染料激光治療。見(jiàn)圖3。

病例4：男，18歲。因右上肢鮮紅色斑片18年就診?；颊叱錾?月時(shí)發(fā)現(xiàn)右上肢有鮮紅斑片，隨年齡逐漸增大。10年前面部軀干出現(xiàn)散在淡褐色斑片。既往體健，智力正常，性格內(nèi)向。皮膚科檢查：右側(cè)上肢大面積鮮紅色斑片，邊緣不規(guī)則，界線清楚。面部散在粟粒大小淡褐色斑點(diǎn)，前胸后背泛發(fā)直徑0.2～2.0cm淡褐色類圓形斑片。實(shí)驗(yàn)室檢查：血、尿及糞常規(guī)無(wú)異常，肝腎功能無(wú)異常，胸部正位X片無(wú)異常，肝膽胰脾B超無(wú)異常，常規(guī)心電圖無(wú)異常。右上肢鮮紅斑痣采用595nm脈沖染料激光治療5次，2個(gè)月1次，紅色消退明顯。軀干咖啡斑面積廣泛，未治療，需觀察有無(wú)皮膚神經(jīng)纖維瘤改變。見(jiàn)圖4。

1.2 色素與血管性病變的鑲嵌方式：血管性和色素性病變?cè)谄つw上的鑲嵌方式中，2例呈斑塊樣相互融合，沒(méi)有中線分界現(xiàn)象。其中血管性疾病占優(yōu)勢(shì)者2例，色素性疾病占優(yōu)勢(shì)者1例，兩者均等者1例。

1.3 PPV伴發(fā)的疾病：病例1有眼黑變病，其余病例暫沒(méi)有發(fā)現(xiàn)皮膚以外的異常。

2 ?討論

2.1 臨床分型：PPV的血管性改變主要是靜脈畸形，表現(xiàn)為鮮紅斑痣。色素性異?？杀憩F(xiàn)為色素性毛表皮痣，不同于色素痣分型里的表皮痣。色素細(xì)胞活躍在表皮層的咖啡斑、斑痣。色素異常增生在真皮層的太田痣、伊藤痣、蒙古斑。根據(jù)色素性皮損與血管畸形的關(guān)系，可以分為不同類型的PPV。

傳統(tǒng)臨床分型將PPV分為四型，I型為微靜脈畸形伴色素性毛表皮痣，又稱Becker痣，臨床少見(jiàn)，Joshi等[2]在1999年報(bào)道了1例16歲男孩，同時(shí)具有鮮紅斑痣、Becker痣、咖啡斑，認(rèn)為符合I型PPV診斷。黃玉成等[3]報(bào)道15例PPV患者，其中1例患者為鮮紅斑痣并發(fā)Becker痣及白癜風(fēng)，歸為I型。Ⅱ型為微靜脈畸形伴真皮色素斑，如：太田痣、伊藤痣或蒙古斑，伴有或不伴有貧血痣。Ⅲ型為微靜脈畸形伴斑痣，也可有貧血痣。Ⅳ型為微靜脈畸形伴斑痣及真皮色素斑，伴有或不伴有貧血痣。第V型為先天性毛細(xì)血管擴(kuò)張性大理石樣皮膚（cutis marmorata talangiectatic congenita）合并真皮色素斑。根據(jù)有無(wú)皮膚外系統(tǒng)損害，色素血管性斑痣性錯(cuò)構(gòu)瘤又分為a亞型無(wú)系統(tǒng)損害，b亞型有皮膚外系統(tǒng)損害。因此色素血管性斑痣性錯(cuò)構(gòu)瘤病按照臨床傳統(tǒng)分為5型，10個(gè)亞型[3]。

2005年，Happle[4]提出新的分類方法認(rèn)為色素性毛表皮痣不是起源于色素細(xì)胞，故應(yīng)排除I型，Ⅳ型又非常罕見(jiàn)，故建議把PPV分為四型。Cesioflanme型為微靜脈畸形伴真皮色素斑（太田痣、伊藤痣和蒙古斑），對(duì)應(yīng)于傳統(tǒng)分類的Ⅱa和Ⅱb型;Spilorosea型為微靜脈畸形伴斑痣，對(duì)應(yīng)于傳統(tǒng)分類的Ⅲa和Ⅲb型;Cesiomarmorata型為先天性毛細(xì)血管擴(kuò)張性大理石皮膚伴真皮色素斑，對(duì)應(yīng)于傳統(tǒng)分類的Va和Vb型。最后一型為未能分類的PPV型。

本文中病例1、病例3為鮮紅斑痣分別合并太田痣和蒙古斑，因此屬于Cesioflanme型。病例1合并鞏膜黑斑，對(duì)應(yīng)Ⅱb型;病例3對(duì)應(yīng)Ⅱa型。病例2、病例4無(wú)系統(tǒng)癥狀，為鮮紅斑痣合并咖啡斑，歸于Spilorosea型對(duì)應(yīng)Ⅲa。

2.2 發(fā)病機(jī)理：色素血管性斑痣性錯(cuò)構(gòu)瘤病是由于胚胎期神經(jīng)嵴血管舒縮神經(jīng)細(xì)胞和黑素細(xì)胞發(fā)育異常所致[5]。非等位基因雙生斑是指在正常細(xì)胞的背景下，通過(guò)體細(xì)胞重組，由胚胎相鄰細(xì)胞的兩個(gè)基因不同克隆組成的雙生斑點(diǎn)。Happle[6-7]曾認(rèn)為在遺傳上PPV是由于雙生斑（twin-spotting）的現(xiàn)象導(dǎo)致了血管和色素的同時(shí)異常，是由于雜合性的喪失而引起的。

Nanda等[8]認(rèn)為皮膚病變的散在性和鑲嵌分布提示后合子突變。色素性角化性斑痣性錯(cuò)構(gòu)瘤（phacomatosis pigmentokeratotica ，PPK）是早期提出的非等位基因雙斑的一個(gè)例子。在PPK中，Groesser等[9]發(fā)現(xiàn)合子后激活的HRAS（哈維大鼠致癌基因同源物）在多能祖細(xì)胞中發(fā)生突變，可同時(shí)引起皮脂腺痣和黑素細(xì)胞痣，從而證明這是一種鑲嵌性皮膚病。這一觀察結(jié)果否定了在這種情況下非等位基因雙斑點(diǎn)的假設(shè)，認(rèn)為PPK最好通過(guò)多能祖細(xì)胞中的后合子激活HRAS突變來(lái)解釋。隨著研究的進(jìn)展，Happle現(xiàn)在也提出色素血管性斑痣性錯(cuò)構(gòu)瘤病是一種偽雙生斑，認(rèn)為Groesser L等人提出的新的觀點(diǎn)對(duì)這一類疾病都有啟示[9-10]。

引起PPV的基因還有待鑒定。Thomas AC等[11]發(fā)現(xiàn)廣泛的PPV中激活GNA11和GNAQ突變，基因編碼G蛋白的亞基。這些突變?cè)诓∽兘M織中檢測(cè)到的水平非常低，但在血液中檢測(cè)不到，這也表明這些情況是合子后鑲嵌障礙。突變體GNA11（R183C）和GNA11（Q209L）在人細(xì)胞系中的體外表達(dá)分別激活了下游p38 MAPK信號(hào)通路和p38、JNK、ERK通路。在啟動(dòng)子mitfa下表達(dá)突變體GNA11（R183C）的轉(zhuǎn)基因斑馬魚(yú)嵌合模型出現(xiàn)廣泛的真皮黑色素細(xì)胞增多，體現(xiàn)了人類的表型。這些發(fā)現(xiàn)將允許對(duì)這類常見(jiàn)胎記進(jìn)行準(zhǔn)確的臨床和分子診斷，從而確診有嚴(yán)重并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的嬰兒，并提供新的治療機(jī)會(huì)。

2.3 伴隨系統(tǒng)癥狀：色素血管性斑痣性錯(cuò)構(gòu)瘤，除了有皮膚的血管和色素沉積異常，還可合并皮膚外癥狀。PPV患者中約50%的有系統(tǒng)性疾病[12]。常見(jiàn)的“胎記”可能是潛在遺傳疾病的一個(gè)指標(biāo)，但往往被忽視。皮膚色素沉積如蒙古斑可以是局部和短暫的，也可以如太田痣是廣泛的、永久性的。與血管增生同時(shí)發(fā)生則定義了一種色素血管增生性疾病的亞型，這是一組與神經(jīng)、血管、眼科、過(guò)度增生和嚴(yán)重并發(fā)癥相關(guān)的綜合征。常見(jiàn)合并癥有Sturge-Weber綜合癥、Klippel-Trenaunay綜合征、眼球黑變病等。另外散在病例報(bào)道合并一些少見(jiàn)癥狀。Xu等[13]報(bào)道1例5個(gè)月大的女?huà)耄袕V泛的鮮紅斑痣和蒙古斑，并有先天性乳糜性腹水。診斷為色素血管性斑痣性錯(cuò)構(gòu)瘤病合并先天性乳糜性腹水，為Ⅱb型色素血管性斑痣性錯(cuò)構(gòu)瘤病。認(rèn)為很可能這兩種先天性疾病之間存在聯(lián)系。Singal等[14]描述1例典型特征為PPV的2個(gè)月大的嬰兒，合并有明顯的腹壁靜脈曲張和出生牙，此前未見(jiàn)報(bào)道。Shields等[15]認(rèn)為PPV會(huì)增加危及生命的葡萄膜黑色素瘤的風(fēng)險(xiǎn)。有學(xué)者報(bào)告1例1歲女童PPV患者合并先天性青光眼[16]。Henry[17]報(bào)道了1例PPV患者的熒光素血管造影結(jié)果，除了先前未描述的視網(wǎng)膜周圍血管非灌注的特征外，還發(fā)現(xiàn)靜脈-靜脈吻合。

一旦臨床懷疑器官系統(tǒng)受到影響，應(yīng)進(jìn)行包括磁共振成像、磁共振血管造影和腦靜脈造影、超聲心動(dòng)圖、詳細(xì)的眼科檢查、骨骼檢查等相關(guān)調(diào)查。它們有助于確認(rèn)診斷，并正確描述特定病例的表型特征。

2.4 治療：色素血管性斑痣性錯(cuò)構(gòu)瘤病的治療和預(yù)后取決于受影響的器官系統(tǒng)。對(duì)于皮膚病變，色素性皮損可以采用Q開(kāi)關(guān)激光、皮秒激光、超脈沖二氧化碳激光、剝脫性點(diǎn)陣激光等。血管畸形可采用脈沖染料激光、長(zhǎng)脈寬1 064nm激光或光動(dòng)力治療。病例1、病例2色素性皮損經(jīng)過(guò)治療后顏色基本消退，血管畸形皮損采用脈沖染料治療，病例2、病例3局部紅斑顏色明顯減淡。病例1面中部紅色增厚處皮損減淡不明顯，可能跟此處血管層次較深，血管豐富，血管管徑較粗有關(guān)，建議采用光動(dòng)力治療。病例3中色素性皮損局部治療后減淡。90%以上黃種人嬰兒有蒙古斑損害，大部分病例在5歲前逐漸自然消退，少數(shù)可持續(xù)到成年期，特別是多發(fā)性損害者[18]。本文中病例屬于大面積多發(fā)色斑患兒，家長(zhǎng)希望外觀得到改善，筆者科室對(duì)此進(jìn)行小面積嘗試性治療，1次調(diào)Q激光治療后蒙古斑顏色改善明顯，提示激光治療對(duì)蒙古斑色素的清除是有效的?？紤]到患兒的身體承受能力，暫不考慮大面積治療。病例4中鮮紅斑痣脈沖染料治療后顏色明顯減輕。根據(jù)血管畸形的發(fā)生部位，皮損厚度，顏色深淺可以初步判斷愈后。早期診斷早期治療，可以減輕疾病對(duì)患者社交和心理產(chǎn)生的影響。總之，色素血管性斑痣性錯(cuò)構(gòu)瘤病需要臨床綜合評(píng)估分型，對(duì)于其皮膚改變，在表面麻醉下多種激光聯(lián)合治療，可以改善患者面貌，提高生活質(zhì)量。

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[收稿日期]2019-08-21

本文引用格式：梁文，蔣雨薇，方薔，等.色素血管性斑痣性錯(cuò)構(gòu)瘤病4例臨床分析及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J].中國(guó)美容醫(yī)學(xué)，2020，29（3）：59-62.