血液濾過液吸附清除多發(fā)性骨髓瘤輕鏈個案報(bào)道

彭彰婧 楊亦彬

563003遵義，遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院腎內(nèi)科

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)易致腎損害，發(fā)生率達(dá)40%，多達(dá)10%～20%的患者需要透析[1]；其游離輕鏈(free light chain，F(xiàn)LC)的沉積及其與T-H蛋白形成管型阻塞腎小管是該疾病主要原因[2-3]。研究表明在有效化療基礎(chǔ)上結(jié)合體外血液凈化方式有助于改善MM患者腎損害，2016年國際骨髓瘤工作組推薦應(yīng)用高截量透析，若有禁忌可應(yīng)用血漿置換[4]。本文針對1例老年MM合并大量蛋白尿、血FLC升高患者，在化療基礎(chǔ)上應(yīng)用新的血液凈化技術(shù)，即血液濾過液吸附后再回輸(hemofiltrate-reinfusion，HFR)，并隨訪1年，現(xiàn)報(bào)道如下。

病例資料

患者，女，70歲，因反復(fù)髖關(guān)節(jié)疼痛8年，血象異常5 d入院。既往曾診斷“臀肌肌筋膜炎、髖關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎”，并因下肢靜脈曲張行手術(shù)治療主要體查發(fā)現(xiàn)為左髖關(guān)節(jié)壓痛但無紅腫，直腿抬高加強(qiáng)實(shí)驗(yàn)陽性。血紅蛋白71 g/L，白細(xì)胞、血小板正常，網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比2.8%，血鈣2.33 mmol/L，肝功能、腎功能、血糖正常，總蛋白56.6 g/L，白蛋白37.9 g/L，球蛋白18.7 g/L，白蛋白/球蛋白2.03，血β2微球蛋白3 792 g/L，IgG 4.26 g/L，IgA 0.08 g/L，IgM 0.13 g/L，補(bǔ)體C4 0.444 g/L，κ 610 mg/L，λ 1 470 mg/L，κ/λ 0.41；血清蛋白電泳示白蛋白50.2%、γ球蛋白5.4%，β區(qū)出現(xiàn)M帶，免疫固定電泳ELP泳道上有一條M蛋白帶，與抗λ形成特異性反應(yīng)沉淀帶，與抗IgD、IgE均未形成特異性反應(yīng)沉淀帶。24 h尿蛋白3.511 g，尿本周氏蛋白陽性，尿κ輕鏈63.39 mg/L，λ輕鏈>17 050 mg/L，電泳結(jié)果顯示λ蛋白血癥。骨髓象檢查示幼稚漿細(xì)胞4.5%，成熟漿細(xì)胞30.5%，總比例占35%；骨密度測定示全身骨質(zhì)疏松癥；骨平片示胸椎、腰椎、骨盆、雙側(cè)髖關(guān)節(jié)退行性病變，頭顱正位骨質(zhì)未見異常。

患者接受第一療程PTD化療(P：硼替佐米1.9 mg，第1、4、8、11天；T：沙利度胺100 mg，第1～21天；D：地塞米松20 mg，第1～2天、第4～5天、第8～9天、第11～12天)方案2周后，開始行HFR治療，方案：連續(xù)8 d，每次透析6 h，3 h時(shí)更換吸附柱；隨后隔日一次，每次透析4 h，不更換吸附柱，共完成12次HFR治療。采用意大利Becoll濾過機(jī)、雙腔濾器和吸附柱(型號Suprasorb，155 mm×55 mm)，股靜脈建立臨時(shí)血管通路，血流200 mL/min、碳酸鹽透析液，普通肝素抗凝。分別觀察HFR治療前后血C反應(yīng)蛋白、白蛋白、β2微球蛋白、白介素6等指標(biāo)變化，同時(shí)多時(shí)點(diǎn)觀察血和濾液中λ輕鏈變化。結(jié)果顯示前8次HFR治療后血清游離λ輕鏈下降61.59%～84.76%，后4次下降8.50%～49.36%(圖1)。吸附15 min后濾液λ輕鏈水平降低90%以上，但3 h濾液λ輕鏈水平升降不一(表1)。HER治療后血C反應(yīng)蛋白下降20.16%，白蛋白下降5.48%，β2微球蛋白下降52.07%，而白介素6則有輕度增加(6.66%)。

隨后繼續(xù)接受3療程PTD化療方案和1療程RD(來那度胺+地塞米松)方案，隨訪1年，現(xiàn)血液系統(tǒng)為部分緩解狀態(tài)，無M蛋白帶，與抗IgG、IgA、IgM、和抗K、L均未形成特異性反應(yīng)沉淀帶，血游離κ輕鏈17.00 mg/L、λ輕鏈175.00 mg/L，尿游離κ輕鏈42.80 mg/L、λ輕鏈441.00 mg/L，肝腎功正常，尿量1 200～1 800 mL/d。現(xiàn)隨診復(fù)查24 h尿蛋白為1.076 g。

討 論

HFR是具有獨(dú)立的擴(kuò)散、對流和吸附機(jī)制進(jìn)行的血液透析濾過新技術(shù)，主要通過串聯(lián)高、低通量濾器，于高通量濾器旁并聯(lián)一支吸附器形成閉合體外循環(huán)系統(tǒng)，從而實(shí)現(xiàn)對超濾液選擇凈化[5]。少量研究表明HFR可有效清除FLC，且較少影響血白蛋白、氨基酸和水溶性維生素水平[6-7]。

圖1 HFR治療前后血清λ輕鏈水平

表1 濾液中λ輕鏈水平下降率變化(%)

該患者透析過程白蛋白雖有部分波動，但穩(wěn)定在30 g/L，并無補(bǔ)充白蛋白的需求，對比透析膜孔徑大的高截留量濾器(high cut-off dialyzer)的血液透析，HFR具有無需補(bǔ)充白蛋白及價(jià)格低廉的優(yōu)勢。

我們測定各時(shí)點(diǎn)濾液及吸附器前后血漿水中的游離λ輕鏈水平，發(fā)現(xiàn)其下降顯著，HFR透析前后FLC下降率為8.50%～84.76%。這些數(shù)據(jù)表明HFR確實(shí)具有強(qiáng)大的輕鏈清除能力。我們猜想下降率相差大的原因是由于透析過程中隨著時(shí)間延長吸附器可以達(dá)到飽和，會使吸附能力下降，因此我們比較換柱前后λ輕鏈變化，發(fā)現(xiàn)下降率可高達(dá)90.76%～99.90%，這印證上述猜想同時(shí)也證明在HFR清除FLC過程中更換吸附柱的必要性。

管型腎病是導(dǎo)致MM患者腎損害最常見、最重要的原因[4，8]，尤其是輕鏈鑄型，正常情況下，只有少量未結(jié)合游離輕鏈釋放入血循環(huán)，通過腎小球?yàn)V過并近曲小管重吸收和異化，當(dāng)其量超過近曲小管重吸收極限時(shí)形成輕鏈尿[9]。研究表明，血清FLC濃度降低與骨髓瘤恢復(fù)之間的關(guān)系是線性的，因此早期減少血清FLC對靶向治療和逆轉(zhuǎn)骨髓瘤腎臟的損害至關(guān)重要[10]。使用硼替佐米等化療方案可有效阻止FLC生成，但對于MM患者身體中已經(jīng)產(chǎn)生的輕鏈?zhǔn)菬o法清除的，只能通過血液透析清除。該患者尿游離λ-輕鏈>17 050 mg/L，使用HFR清除輕鏈對促進(jìn)腎功能恢復(fù)是必要的。

結(jié)合個案，本病例特點(diǎn)如下：老年女患者，多系統(tǒng)性損害：(1)貧血；(2)溶骨性損害，多椎體退行性變，重度骨質(zhì)疏松癥；(3)腎臟損害，表現(xiàn)為大量蛋白尿，腎功能不全；(4)血尿檢查提示游離輕鏈λ升高；(5)骨髓穿刺結(jié)果示漿細(xì)胞比例35%?？紤]患者多發(fā)性骨髓瘤(λ型)DS分期(III期)ISS分期(II期)A組，合并多發(fā)性骨髓瘤腎臟損害。

在行12次HFR治療過程中發(fā)現(xiàn)：(1)單次HFR治療前后C反應(yīng)蛋白平均下降率約20.16%，白蛋白平均下降率約5.48%，單次透析前后白蛋白減少不大于2 g/L；(2)單次治療前后β2微球蛋白平均下降率約52.07%，而白介素6透析后時(shí)有輕度增加，平均增加率約6.66%；(3)單次HFR治療前后血清游離λ輕鏈下降率達(dá)8.50%～84.76%；(4)換柱15 min后濾液λ輕鏈水平較更換吸附柱前降低90%以上；(5)濾液中的游離λ輕鏈在使用吸附柱后15 min將大幅減少，同時(shí)隨著吸附時(shí)間的增加，柱后3 h與柱后15 min相比，濾液中的游離λ輕鏈逐步增加。

在該例HFR治療中，C反應(yīng)蛋白及β2微球蛋白均能通過HFR治療吸附下降，而白介素6時(shí)有升高，考慮可能與實(shí)驗(yàn)檢測誤差及檢測次數(shù)太少有關(guān)。治療前后血清FLC的顯著下降證明HFR治療對MM腎損害患者治療的有效性，而吸附3小時(shí)后濾液λ輕鏈有上升趨勢考慮吸附柱達(dá)到飽和狀態(tài)造成，這在臨床HFR治療中警示我們更換吸附柱的時(shí)間至少應(yīng)為3 h甚至更短，以此來達(dá)到最佳透析吸附效果。

本例患者腎臟表現(xiàn)為腎病綜合征，以大量蛋白尿?yàn)橹鳎委煼桨高x擇Supra-HFR與化療相結(jié)合。HFR治療能夠降低血清λ輕鏈濃度，且不造成白蛋白的大量丟失，患者耐受性良好，治療過程中未出現(xiàn)明顯不適?；颊呓?jīng)過總共5療程化療及HFR透析后隨訪可發(fā)現(xiàn)，尿游離λ輕鏈由>17 050 mg/L變?yōu)?41 mg/L，血λ輕鏈由1 804 mg/L變?yōu)?75 mg/L；患者腎功能穩(wěn)定，未發(fā)生持續(xù)性腎損害。這提示HFR治療對多發(fā)性骨髓瘤腎病患者是一種安全有效的輔助治療。

本例在化療基礎(chǔ)上采用HFR清除患者升高的FLC，經(jīng)一年多隨訪觀察，目前患者一般情況較好，血液系統(tǒng)為部分緩解狀態(tài)，無特異性反應(yīng)沉淀帶，血、尿游離FLC較低，腎功能正常，尿蛋白減少。總之，HFR可清除MM患者血中FLC，宜早實(shí)施且單次吸附時(shí)間不宜超過3 h。