李寧寧，王泳超，孫文勇

（浙江省腫瘤醫(yī)院，浙江 杭州 310022）

宮頸腺樣囊性癌 （adenoid cystic carcinoma，ACC）常發(fā)生于具有管狀腺泡狀結(jié)構(gòu)的外分泌腺體或器官，最常見于涎腺，也可發(fā)生于淚腺、汗腺、支氣管、乳腺等。宮頸ACC由Mcgee等[1]于1965年首次報(bào)道，其發(fā)病率較低，僅占宮頸腫瘤1%以下[2]。不同于其它部位的ACC，發(fā)生于宮頸者惡性程度較高，早期診斷較為關(guān)鍵。本文回顧性分析5例宮頸ACC，并進(jìn)行相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，總結(jié)其病理特征。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2008年1月-2019年5月經(jīng)病理確診的宮頸ACC 5例，復(fù)核所有病理切片及免疫組化染色結(jié)果，并回顧性分析其臨床病理資料。5例年齡54-76歲，中位年齡65.4歲，主要癥狀均為絕經(jīng)后陰道不規(guī)則流血。4例行盆腔CT+增強(qiáng)示宮頸不規(guī)則軟組織腫塊影，其中3例增強(qiáng)后不均質(zhì)強(qiáng)化，1例增強(qiáng)后明顯強(qiáng)化；1例行盆腔MRI示宮頸結(jié)節(jié)狀異常信號(hào)，增強(qiáng)后不均質(zhì)強(qiáng)化。5例均無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，均采取子宮+雙附件+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后均進(jìn)行輔助放療。隨訪截止時(shí)間2019年5月。失訪1例，存活1例，死亡3例（其中1例術(shù)后12個(gè)月出現(xiàn)兩肺和尿道口轉(zhuǎn)移），死亡 3 例的總生存期（overall survivai，OS）分別為20、42和64個(gè)月。

1.2 方法 所有標(biāo)本均經(jīng)4%中性甲醛固定、石蠟包埋，選取典型蠟塊以4μm為厚度切片并進(jìn)行HE及免疫組化染色。免疫組化染色采用EnVision二步法， 所用一抗主要有 CK7、CD117、CK5/6、P40、P63、ER、PR、Ki-67 等，均購(gòu)自Dako公司，操作步驟按說(shuō)明書進(jìn)行。選取正常宮頸組織作為陰性對(duì)照，特定部位（CK7、CK5/6 細(xì)胞膜陽(yáng)性，P40、P63、ER、Ki-67細(xì)胞核陽(yáng)性，CD117細(xì)胞漿/細(xì)胞膜陽(yáng)性）出現(xiàn)棕褐色判讀為陽(yáng)性。

2 結(jié)果

2.1 大體表現(xiàn) 5例中內(nèi)生型3例，外生型2例；腫塊最長(zhǎng)徑3～6cm，平均4.1cm。4例浸潤(rùn)至間質(zhì)深層近外膜，1例浸潤(rùn)至間質(zhì)淺層。5例臨床病理資料詳見表1。

表1 5例ACC者臨床病理資料

2.2 鏡下表現(xiàn) 5例中僅2例由ACC單一成分構(gòu)成（圖1A-1B）；1例由ACC及SCC構(gòu)成，SCC分化較好，癌巢中央可見角化珠形成，兩種成分之間無(wú)明顯移行過(guò)渡 （圖1C）；2例病理診斷見宮頸癌內(nèi)瘤（CS）（其上皮成分為ACC），間質(zhì)見梭形細(xì)胞肉瘤成分，細(xì)胞異型性較大，可見病理性核分裂象（圖1D）。5例均可見ACC典型的篩狀生長(zhǎng)方式，腫瘤由腺上皮和肌上皮兩種成分構(gòu)成，可見大小不等的圓形或卵圓形成假性腺腔，內(nèi)含嗜堿性物質(zhì)，還可見少量真性腺腔，其腔隙較小，內(nèi)可見嗜伊紅的分泌物。此外，可見管狀結(jié)構(gòu)，其組成細(xì)胞與篩狀結(jié)構(gòu)相似。其中1例可見少量實(shí)性結(jié)構(gòu)，局灶可見壞死。

2.3 免疫組化 宮頸ACC主要由腺上皮及周圍的肌上皮細(xì)胞構(gòu)成，腺上皮細(xì)胞表達(dá)CK7、CD117，呈局灶陽(yáng)性；肌上皮細(xì)胞表達(dá)P40、P63等；CK5/6陽(yáng)性（圖2）；部分假性腔隙內(nèi)充滿玻璃樣變物PAS和消化PAS染色陽(yáng)性 （圖3）；Ki-67指數(shù)均較高，這與其侵襲性高、預(yù)后差密切相關(guān)。1例ER（+），但比例較低（＜5%），1例ER陰性。

3 討論

宮頸ACC是一種罕見的腫瘤，迄今為止報(bào)道較少，其侵襲性高、預(yù)后較差，早期診斷意義重大。發(fā)生機(jī)制目前尚未明確，有研究指出宮頸ACC來(lái)源于宮頸儲(chǔ)備細(xì)胞[3-4]，宮頸的儲(chǔ)備細(xì)胞屬于多潛能細(xì)胞，故其可向鱗狀上皮、腺上皮等多種組織方向分化。本組5例中有1例由宮頸ACC和SCC構(gòu)成，還有2例為宮頸ACC和CS成分混雜。

本研究主要對(duì)宮頸ACC臨床病理特征及免疫組化表達(dá)情況進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)宮頸ACC在形態(tài)學(xué)上與其它部位的ACC相似，由腺上皮和肌上皮兩種細(xì)胞構(gòu)成，可呈篩狀、小管狀或者實(shí)性排列。其免疫組化表達(dá)具有特征性：腺上皮細(xì)胞表達(dá)CK7，肌上皮細(xì)胞可表達(dá) SMA、P63、P40、actin、S-100 等。伴SCC者表達(dá)鱗狀上皮特異性標(biāo)志物：P40、P63，伴肉瘤成分者可見間質(zhì)內(nèi)梭形細(xì)胞肉瘤成分，細(xì)胞異型性大，病理性核分裂象較多見。隨訪發(fā)現(xiàn)2例單純ACC患者1例術(shù)后62個(gè)月后死亡，1例目前無(wú)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，伴SCC的患者術(shù)后1年即出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，之后8個(gè)月內(nèi)死亡；2例CS患者中1例失訪，1例術(shù)后42個(gè)月死亡。總之，ACC患者5年生存率較低（本研究中僅1例存活），由于病例數(shù)的限制，無(wú)法進(jìn)一步明確單純ACC患者和伴發(fā)其它成分者生存率有無(wú)差異。另外，ACC的浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況對(duì)預(yù)后的影響也值得后續(xù)關(guān)注。

圖1 宮頸ACC組織學(xué)表現(xiàn)。1A：低倍鏡下腫瘤主要呈篩孔狀、管狀排列，小區(qū)可呈實(shí)性排列（HE×100）；1B：高倍鏡下腫瘤由腺上皮和肌上皮兩種成分構(gòu)成（HE×400）；1C：宮頸ACC伴 SCC，可見癌巢及角化現(xiàn)象（白箭，HE×100）；1D：宮頸 ACC伴 CS成分，間質(zhì)肉瘤細(xì)胞呈梭形，細(xì)胞異型性較大（黑箭，HE×100）。

圖2 宮頸ACC免疫表型。2A：腺上皮細(xì)胞CK7陽(yáng)性（SP法×200）；2B：腺上皮細(xì)胞CD117局灶陽(yáng)性（SP 法×200）；2C：肌上皮細(xì)胞 P40 陽(yáng)性（SP 法×200）；2D：肌上皮細(xì)胞 P63 陽(yáng)性（SP 法×200）。

圖3 宮頸ACC特殊染色結(jié)果。3A：篩孔樣結(jié)構(gòu)所形成腔隙PAS染色（白箭，EnVision×200）；3B：篩孔樣結(jié)構(gòu)所形成腔隙消化PAS染色（黑箭，EnVision×200）。

宮頸ACC需要與以下疾病相鑒別：（1）宮頸腺樣基底細(xì)胞癌。常見于絕經(jīng)后女性，患者常無(wú)明顯臨床癥狀。鏡下形態(tài)可與宮頸ACC相似，但是異型性較小，壞死少見，預(yù)后較好。癌巢周圍細(xì)胞常呈柵欄狀排列，類似于皮膚基底細(xì)胞癌。子宮頸腺樣基底細(xì)胞癌中的鱗狀上皮表達(dá)P63而腺樣成分不表達(dá)；而Bcl-2則在子宮頸腺樣基底細(xì)胞癌中表達(dá)[5]。（2）小細(xì)胞癌。腫瘤主要呈不規(guī)則巢團(tuán)狀、腺樣或彌漫片狀排列，可見假菊形團(tuán)樣結(jié)構(gòu)；瘤細(xì)胞主要呈短梭形或淋巴細(xì)胞樣，胞質(zhì)稀少，細(xì)胞核深染[6]，特異性表達(dá) CgA、突觸素 Syn、CD56。（3）宮頸 SCC。本研究有1例復(fù)合性宮頸浸潤(rùn)性鱗癌及ACC，當(dāng)ACC伴廣泛鱗化時(shí)就需要與SCC相鑒別。SCC腫瘤多呈巢狀分布，腫瘤細(xì)胞較大，常呈多邊形，可見癌巢和角化珠，免疫組化P40、P63、CK5/6陽(yáng)性表達(dá)。

CD117是一種分子量為145KD的酪氨酸激酶蛋白，通過(guò)與干細(xì)胞生長(zhǎng)因子結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)作用[7]。目前普遍認(rèn)為CD117是ACC的特異性標(biāo)記物，它主要表達(dá)于腺上皮細(xì)胞，周全等[8]依據(jù)組織學(xué)形態(tài)將68例頭頸部ACC分為四個(gè)級(jí)別：1級(jí)為典型的篩管結(jié)構(gòu)；2級(jí)、3級(jí)實(shí)性成分＞30%；4級(jí)伴高級(jí)別轉(zhuǎn)化，他們發(fā)現(xiàn)部分肌上皮細(xì)胞也表達(dá)CD117，且其在肌上皮的表達(dá)強(qiáng)度與組織學(xué)分級(jí)密切相關(guān)。本研究中CD117均為腺上皮表達(dá)，尚未發(fā)現(xiàn)CD117在肌上皮中的表達(dá)。CD117是一種由C-KIT基因編碼的酪氨酸激酶受體，伊馬替尼通過(guò)作用于C-KIT突變的相應(yīng)位點(diǎn)作為胃腸間質(zhì)瘤治療的特異性靶向藥物已在臨床廣泛應(yīng)用[9]。Penner等[10]發(fā)現(xiàn)在涎腺ACC中存在C-KIT突變，但在涎腺多形性低級(jí)別腺癌則不發(fā)生相關(guān)突變。對(duì)于ACC激素受體表達(dá)情況目前尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，Ozono等[11]認(rèn)為ACC可以表達(dá)激素受體，Arpino等[12]則持反對(duì)意見。本研究1例ER（+）＜5%，1例ER陰性。

宮頸ACC主要通過(guò)手術(shù)治療，由于其惡性程度較高，術(shù)后常以放射治療作為輔助手段。本文5例均在術(shù)后行輔助性放射治療。目前宮頸ACC中是否存在C-KIT突變尚無(wú)報(bào)道，對(duì)于手術(shù)難以切除的病例，C-KIT突變能否成為其治療的新靶點(diǎn)是后續(xù)需進(jìn)行的相關(guān)研究。