神經(jīng)外科術(shù)后患者應(yīng)用單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂的合理性分析和不良反應(yīng)研究

馬冰潔，陳 超，蒼愛(ài)軍

0 引言

單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂系自豬腦中提取制得的對(duì)神經(jīng)細(xì)胞功能損傷具有作用的物質(zhì)，能促進(jìn)由于各種原因引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的功能恢復(fù)[1]。用于血管性或外傷性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷及帕金森病的治療，臨床上廣泛用于神經(jīng)內(nèi)科和神經(jīng)外科。隨著臨床應(yīng)用的增多，其不良反應(yīng)的報(bào)道也越來(lái)越受到醫(yī)務(wù)工作者的關(guān)注。尤其是在神經(jīng)外科術(shù)后發(fā)生吉蘭巴雷綜合征(Guillain-Barré syndrome,GBS)的報(bào)道也時(shí)有發(fā)生[2-4]。2019年單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂被收錄到《第一批國(guó)家重點(diǎn)監(jiān)控合理用藥藥品目錄(化藥及生物制品)》中，要求對(duì)其使用進(jìn)行重點(diǎn)監(jiān)控[5]。本文以我院2018年10月至2019年10月在神經(jīng)外科接受手術(shù)治療并應(yīng)用了單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂的1 107例病例作為研究對(duì)象，分析其臨床合理性及不良反應(yīng)發(fā)生的規(guī)律及特點(diǎn)，為臨床安全合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源 本研究采用回顧性分析方法，通過(guò)提取我院信息系統(tǒng)(HIS)中2018年10月至2019年10月在我院神經(jīng)外科接受手術(shù)治療并應(yīng)用了單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂的1 107例病例作為研究對(duì)象。統(tǒng)計(jì)患者的基本情況、臨床診斷、用藥療程、用法用量、滴注速度、聯(lián)合用藥和不良反應(yīng)等信息。

1.2 方法 參照藥品說(shuō)明書(shū)、《處方管理辦法》[6]、《單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉注射液—治療腦、脊髓損傷患者的中國(guó)專家共識(shí)》[7]，從用藥療程、用法用量、滴注速度、聯(lián)合用藥等方面評(píng)價(jià)單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂使用的合理性。對(duì)患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)累及器官系統(tǒng)及癥狀、不良反應(yīng)的發(fā)生時(shí)間情況等進(jìn)行總結(jié)，研究不良反應(yīng)現(xiàn)象中哪種類型不良反應(yīng)發(fā)生的幾率較高。采用國(guó)家衛(wèi)生部ADRs監(jiān)察中心的不良反應(yīng)因果關(guān)系判斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行因果關(guān)系評(píng)價(jià)。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法 患者信息采用Excel數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)進(jìn)行相關(guān)數(shù)據(jù)分析。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況 1 107例患者中，男429例，女678例；年齡最小為14歲，最大為92歲。

2.2 單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂應(yīng)用的合理性分析 對(duì)1 107份病歷進(jìn)行用藥合理性評(píng)價(jià)分析，其中合理用藥共943例(85.19%)，不合理用藥為164例(14.81%)。不合理用藥主要體現(xiàn)在用藥療程不適宜、用法用量不適宜、滴注速度不適宜、聯(lián)合用藥不適宜等方面。其中用法用量不適宜所占比例最大，為7.05%。見(jiàn)表1。

表1 單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂用藥不合理情況

2.3 單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂的不良反應(yīng)

2.3.1 不良反應(yīng)的發(fā)生率 1 107例患者中，出現(xiàn)不良反應(yīng)的共16例，不良反應(yīng)發(fā)生率為1.45%。其中女8例，男8例，且2例吉蘭巴雷患者均為男性。

2.3.2 不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)和不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間 16例出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者中，皮膚及其附件損害5例(31.25%)，全身不良反應(yīng)7例(43.75%)，神經(jīng)系統(tǒng)損害2例(12.50%)，其他2例(12.50%)。所收集不良反應(yīng)中發(fā)生時(shí)間最短的10 min，最長(zhǎng)的8 d。見(jiàn)表2。

表2 不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)和發(fā)生時(shí)間

2.3.3 不良反應(yīng)的處置及轉(zhuǎn)歸 所有16例患者在出現(xiàn)不良反應(yīng)后立即停藥，并予以對(duì)癥治療，好轉(zhuǎn)15例，1例加重。發(fā)熱的患者給予口服洛索洛芬片及物理降溫治療。過(guò)敏反應(yīng)的患者給予口服氯吡格雷、肌注地塞米松治療。吉蘭巴雷綜合征患者給予對(duì)癥治療，并靜脈注射人免疫球蛋白。

3 討論

3.1 單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂應(yīng)用的合理性 本研究中的調(diào)查對(duì)象均為神經(jīng)外科術(shù)后患者，單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂的適應(yīng)證之一為外傷性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，故均為符合適應(yīng)證用藥。

說(shuō)明書(shū)中規(guī)定外傷性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷在急性病變期每日100 mg，2～3周后改為維持劑量20～40 mg，用藥療程一般為6周。78例(7.05%)已處在非急性期病變的患者給藥劑量仍為100 mg，高于說(shuō)明書(shū)推薦的常規(guī)劑量。這既增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，造成醫(yī)療資源的浪費(fèi)，又可能增加不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。排除患者住院時(shí)間短、不良反應(yīng)等原因停藥，仍有13例(1.17%)患者用藥3～7 d。但低于規(guī)定療程的短期用藥是否會(huì)產(chǎn)生療效有待商榷。

該藥品的說(shuō)明書(shū)中標(biāo)明應(yīng)“緩慢靜脈滴注”，有39例(3.52%)滴注速度不適宜，包括未標(biāo)明滴注速度26例(2.35%)和滴注速度較快13例(1.17%)。靜脈滴注的速度不僅關(guān)系到患者的心臟負(fù)荷、藥物療效，靜脈滴注過(guò)快時(shí)，甚至有可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。未標(biāo)明滴注速度，會(huì)給護(hù)士執(zhí)行醫(yī)囑帶來(lái)不確定性[8]。故臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者年齡、肝腎功能、藥品的性質(zhì)等因素綜合評(píng)價(jià)后決定滴注速度。

單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用的現(xiàn)象較為普遍。其中有34例聯(lián)用不合理，均為聯(lián)合應(yīng)用了具有相似藥理作用的藥物。另外，收錄在《第一批國(guó)家重點(diǎn)監(jiān)控合理用藥藥品目錄(化藥及生物制品)》中的重點(diǎn)監(jiān)控藥品在不合理聯(lián)合用藥中所占比例較大，包括腦苷肌肽19例、依達(dá)拉奉2例、小牛血去蛋白提取物2例。單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂是一種輔助用藥，在與另外1種或2種輔助用藥聯(lián)合使用，其是否具有協(xié)同效果有待商榷[9]。聯(lián)合用藥對(duì)同時(shí)患多種疾病的患者是必要的，但是對(duì)同一種疾病是否會(huì)提高療效尚未可知。而且重復(fù)用藥還會(huì)增加藥源性疾病、藥物不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。國(guó)家目前正對(duì)輔助用藥進(jìn)行重點(diǎn)監(jiān)控，臨床要嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，杜絕不必要的重復(fù)用藥。

3.2 單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂的不良反應(yīng) 本研究中單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂不良反應(yīng)發(fā)生的時(shí)間及臨床表現(xiàn)與已有報(bào)道基本一致，2例發(fā)生吉蘭巴雷綜合征的患者均為男性，與報(bào)道中男性患者發(fā)病率高于女性一致，但吉蘭巴雷綜合征的發(fā)生率明顯高于已有的文獻(xiàn)報(bào)道[10-11]。

吉蘭巴雷綜合征是一種自身免疫介導(dǎo)的急性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病，主要累及脊神經(jīng)根以及周圍神經(jīng)[12]。臨床上以急性或亞急性起病、腱反射消失、四肢癱瘓，腦脊液出現(xiàn)蛋白細(xì)胞分離為主要特征[13]。不同地區(qū)、不同人群的發(fā)病率不盡相同。目前，吉蘭巴雷綜合征為導(dǎo)致急性遲緩性癱瘓最常見(jiàn)的疾病，為神經(jīng)內(nèi)科急重癥之一。GBS的治療主要包括支持治療和免疫治療，即血漿置換和靜脈注射免疫球蛋白。但患者遺留嚴(yán)重癱瘓甚至死亡的幾率仍然很高[14]。吉蘭巴雷綜合征的誘因主要是呼吸道感染或胃腸道感染，藥物、手術(shù)或創(chuàng)傷、疫苗接種、頭部腫瘤等可能也是其誘發(fā)因素[15]。

以手術(shù)為前驅(qū)因素的吉蘭巴雷綜合征發(fā)生率約為5%～9.5%，潛伏期在6周之內(nèi)，通常為7～10 d[16]。外科手術(shù)后誘發(fā)吉蘭巴雷綜合征的發(fā)病機(jī)制尚不確切。Ishaque等[17]認(rèn)為與手術(shù)后免疫系統(tǒng)改變、手術(shù)誘發(fā)針對(duì)周圍神經(jīng)的免疫反應(yīng)有關(guān)，是機(jī)體對(duì)手術(shù)壓力系統(tǒng)反應(yīng)的一部分。Bamberger等[18]則認(rèn)為，手術(shù)的創(chuàng)傷及牽拉、止血器的壓迫止血、患者體位導(dǎo)致神經(jīng)受壓等都是可能的潛在病因。腦部手術(shù)或損傷后，血-腦屏障被破壞，巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞聚集,膠質(zhì)細(xì)胞表現(xiàn)出抗原遞呈功能，小膠質(zhì)細(xì)胞充當(dāng)清道夫細(xì)胞，創(chuàng)傷被清除后，神經(jīng)元某些成分、神經(jīng)元碎片等作為抗原被攻擊，髓磷脂堿性蛋白的抗原遞呈過(guò)程可發(fā)生在周圍神經(jīng)組分神經(jīng)節(jié)苷脂[19]。顱腦手術(shù)或損傷后吉蘭巴雷綜合征罕見(jiàn)，可能與MBP的弱免疫原性及細(xì)胞免疫功能減弱有關(guān)[20-21]。

通常吉蘭巴雷綜合征的發(fā)病率約為1.6/10萬(wàn)，但是使用外源性神經(jīng)節(jié)苷脂的患者發(fā)生吉蘭巴雷綜合征的幾率增加了200倍[22]。早在1985年，Quarles等發(fā)現(xiàn)，吉蘭巴雷綜合征患者血清內(nèi)抗神經(jīng)節(jié)苷脂單克隆抗體呈高表達(dá)，并指出吉蘭巴雷綜合征可能與血清抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體表達(dá)增多有關(guān)[23]。有研究報(bào)道了注射外源性神經(jīng)節(jié)苷脂后出現(xiàn)吉蘭巴雷綜合征的病例，提示外源性神經(jīng)節(jié)苷脂使用可能與吉蘭巴雷綜合征的發(fā)生有關(guān)[24]。Yuki等[25]證實(shí)，外源性神經(jīng)節(jié)苷脂可以誘導(dǎo)或引起實(shí)驗(yàn)動(dòng)物發(fā)生軸索性吉蘭巴雷綜合征。但注射神經(jīng)節(jié)苷脂導(dǎo)致吉蘭巴雷綜合征的機(jī)制尚不明確，可能與外源性神經(jīng)節(jié)苷脂誘導(dǎo)集體產(chǎn)生免疫反應(yīng)，進(jìn)而產(chǎn)生神經(jīng)節(jié)苷脂單克隆抗體，最終導(dǎo)致自身免疫性脫髓鞘病變[26]。有研究提出，經(jīng)神經(jīng)節(jié)苷脂治療后的5～15 d為急性軸索性吉蘭巴雷綜合征的發(fā)病時(shí)間[27]。

本調(diào)查中，2例吉蘭巴雷綜合征的發(fā)病時(shí)間既符合神經(jīng)節(jié)苷脂治療后的發(fā)病時(shí)間，又符合術(shù)后的發(fā)病潛伏期。對(duì)于這2例患者吉蘭巴雷綜合征的發(fā)病原因，手術(shù)、創(chuàng)傷和神經(jīng)節(jié)苷脂治療均有可能,并且作為吉蘭巴雷綜合征發(fā)病的致病因素有協(xié)同作用[28]。所以推測(cè)本調(diào)查中吉蘭巴雷綜合征的發(fā)生率比已有文獻(xiàn)報(bào)道高可能與此有關(guān)。同時(shí)也不排除存在隱性感染或者短暫的免疫異常的可能。

吉蘭巴雷綜合征屬于神經(jīng)內(nèi)科少見(jiàn)疾病，神經(jīng)外科醫(yī)生接觸較少，且神經(jīng)外科術(shù)后患者大多精神不振，嗜睡或者昏迷，因此，術(shù)后并發(fā)吉蘭巴雷綜合征很容易延誤診治。中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或某種病因?qū)е聶C(jī)體免疫改變的患者中，神經(jīng)節(jié)苷脂可能導(dǎo)致神經(jīng)節(jié)苷脂相關(guān)性吉蘭巴雷綜合征。為了減少吉蘭巴雷綜合征發(fā)生的可能，神經(jīng)外科術(shù)后使用神經(jīng)節(jié)苷脂類藥物，應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，謹(jǐn)慎平衡風(fēng)險(xiǎn)與效益。另外，臨床醫(yī)生與藥師在患者使用神經(jīng)節(jié)苷脂治療的1～2 周內(nèi)應(yīng)密切觀察患者的病情變化，以便及早發(fā)現(xiàn)并及時(shí)停用可疑藥物，避免吉蘭巴雷綜合征的發(fā)生；一旦發(fā)生應(yīng)及早對(duì)癥治療，提高患者預(yù)后。

3.3 小結(jié) 單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂已被收錄到《第一批國(guó)家重點(diǎn)監(jiān)控合理用藥藥品目錄(化藥及生物制品)》中，成為國(guó)家重點(diǎn)監(jiān)控品種。所以臨床醫(yī)生應(yīng)提高對(duì)其用藥風(fēng)險(xiǎn)的認(rèn)識(shí)，嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，避免盲目聯(lián)合用藥，一旦發(fā)生不良反應(yīng)，應(yīng)及時(shí)記錄并上報(bào)。臨床藥師應(yīng)定期組織培訓(xùn)，指導(dǎo)臨床合理用藥，對(duì)單唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂的應(yīng)用進(jìn)行點(diǎn)評(píng)，發(fā)現(xiàn)不合理現(xiàn)象，進(jìn)行實(shí)時(shí)干預(yù)并與臨床溝通。多方共同努力促進(jìn)臨床合理用藥，保障患者用藥安全。