劉蘊(yùn)星，束 慶，王 紅，王 帆，姚 瑤，葛衛(wèi)紅*

0 引言

自身免疫病是一類由于機(jī)體自身免疫系統(tǒng)紊亂而導(dǎo)致的多臟器、多系統(tǒng)損害的慢性疾病，需長(zhǎng)期服用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑治療。但是，持續(xù)處于免疫功能紊亂或免疫抑制狀態(tài)，會(huì)使自身免疫病患者結(jié)核的發(fā)病率顯著高于健康人群[1]?？菇Y(jié)核藥物如利福平對(duì)肝藥酶存在誘導(dǎo)作用，會(huì)導(dǎo)致鈣調(diào)磷酸酶抑制劑如他克莫司的血藥濃度達(dá)不到療效范圍[2]，但由于需要兼顧抗感染，患者應(yīng)限制免疫抑制劑的用量，這會(huì)導(dǎo)致自身免疫病的治療效果受限。因此，本文選取1例代表性自身免疫病患者的診療經(jīng)過，敘述藥師參與患者用藥方案調(diào)整的實(shí)踐過程，對(duì)每次調(diào)整方案前后他克莫司、嗎替麥考酚酯的血藥濃度進(jìn)行監(jiān)測(cè)，驗(yàn)證各種方案的有效性，為臨床合理用藥提供參考。

1 病例資料

患者，男，48歲，抗Jo-1抗體綜合征并發(fā)皮下組織結(jié)核。2017年8月患者于外院診斷為“抗Jo-1抗體綜合征”，以醋酸潑尼松(25 mg/次，1次/d)、嗎替麥考酚酯(0.75 g/次，2次/d)維持免疫抑制治療。2018年7月在我院門診行B超引導(dǎo)下左上臂皮下膿腫穿刺抽液，涂片找抗酸桿菌陽性(4+)，診斷為“皮下組織結(jié)核”。予吡嗪酰胺(0.5 g/次，3次/d)、利福平(0.45 g/次，1次/d)、乙胺丁醇(750 mg/次，1次/d)、異煙肼(0.3 g/次，1次/d)抗結(jié)核治療，之后患者因踝部關(guān)節(jié)疼痛至外院就醫(yī)，醫(yī)師換用莫西沙星(400 mg/次，1次/d)替代吡嗪酰胺治療?？菇Y(jié)核治療后10個(gè)月內(nèi)，患者間斷發(fā)熱伴關(guān)節(jié)疼痛，為進(jìn)一步治療，于2019年5月21日擬抗Jo-1抗體綜合征、皮下組織結(jié)核收治入院，入院時(shí)以醋酸潑尼松(25 mg/次，2次/d)、他克莫司(2 mg/次，2次/d)及嗎替麥考酚酯(0.5 g/次，2次/d)維持免疫抑制治療，抗結(jié)核方案同前。

入院后檢查示：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶56.5 U/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶127.1 U/L，肌酸激酶(Creatine kinase，CK)4 109 U/L，血沉93 mm/h，C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)63.1 mg/L，他克莫司血藥濃度<2.5 ng/ml，嗎替麥考酚酯血藥濃度0.26 μg/ml，醫(yī)師考慮患者原發(fā)病控制不佳。感染科會(huì)診后表示患者需繼續(xù)抗結(jié)核治療?？紤]利福平與他克莫司存在顯著的相互作用，入院第3日在臨床藥師建議下，醫(yī)師停用利福平(0.45 g/次，1次/d)，改利福噴丁(450 mg/次，2次/周，每周二、周五)。入院第4日，患者服用第1劑利福噴丁，在入院第8日服用第2劑前進(jìn)行了抽血復(fù)查，他克莫司血藥濃度6.8 ng/ml，嗎替麥考酚酯血藥濃度0.29 μg/ml?；颊哐?、CRP、CK等指標(biāo)改善，體溫正常。藥師考慮此時(shí)利福噴丁尚未達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度，建議醫(yī)師于患者出院前再次復(fù)查他克莫司濃度，入院第14日血藥濃度結(jié)果再次低于檢測(cè)下限(2.5 ng/ml)，提示利福噴丁起效與他克莫司再次出現(xiàn)顯著相互作用。臨床藥師建議加用五酯膠囊來幫助提升他克莫司血藥濃度同時(shí)輔以保肝?；颊叱鲈簳r(shí)的用藥方案為醋酸潑尼松(20 mg/次，2次/d)+嗎替麥考酚酯(0.5 g/次，2次/d)+他克莫司(2 mg/次，2次/d)+五酯膠囊(2粒/次，2次/d)治療。2019年6月13日患者于我院門診復(fù)查，他克莫司血藥濃度為4.3 ng/ml，其他檢驗(yàn)指標(biāo)都較前好轉(zhuǎn)。因此，醫(yī)師判定患者目前原發(fā)病治療效果尚可，將潑尼松減量(30 mg/次，1次/d)，其余治療藥物方案不變，囑其定期復(fù)診。

2 討論

本例患者診斷為抗Jo-1抗體綜合征，為自身免疫病的一種?？笿o-1抗體是抗合成酶抗體中研究最廣泛、認(rèn)識(shí)最深的一種，在肌炎患者血清中陽性率最高。肌炎患者有間質(zhì)性肺病、關(guān)節(jié)炎、雷諾現(xiàn)象、技工手、皮膚過度角化、指(趾)過度硬化、面部毛細(xì)血管擴(kuò)張、鈣化、干燥癥等表現(xiàn)且抗Jo-1抗體陽性者稱為抗Jo-1抗體綜合征。這類患者由于長(zhǎng)期服用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等藥物，免疫功能低下，感染結(jié)核桿菌或使結(jié)核潛伏感染再激活的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)高于一般患者。本案例中患者診斷為皮下組織結(jié)核而接受標(biāo)準(zhǔn)抗結(jié)核治療，即前2個(gè)月(強(qiáng)化期)給予異煙肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇4種藥物，再用異煙肼和利福平治療4個(gè)月(延續(xù)階段)[3]。之后患者因出現(xiàn)足背部及踝關(guān)節(jié)疼痛，外院醫(yī)師停用吡嗪酰胺改用莫西沙星替代?；颊咧髟V無雷諾現(xiàn)象、無尿酸指標(biāo)高及痛風(fēng)既往史，曾在吡嗪酰胺用藥后出現(xiàn)身體不適，并且病程中的關(guān)節(jié)痛可在免疫抑制劑發(fā)揮療效后明顯改善，因此，推測(cè)足背部及踝關(guān)節(jié)疼痛為吡嗪酰胺導(dǎo)致的不良反應(yīng)，調(diào)整抗結(jié)核方案過程中不考慮加用吡嗪酰胺。而莫西沙星雖然不作為一線用藥，但對(duì)結(jié)核分枝桿菌具有強(qiáng)效活性，可作為標(biāo)準(zhǔn)治療多藥聯(lián)用的有效成分[2]。

鈣調(diào)磷酸酶抑制劑是臨床上常用的免疫抑制劑，主要包括環(huán)孢素和他克莫司。上述兩種藥物口服后經(jīng)腸道、肝臟細(xì)胞色素P450(Cytochrome P450，CYP)3A4、CYP3A5代謝為低活性物質(zhì)。此外，還會(huì)受外排轉(zhuǎn)運(yùn)體P-糖蛋白影響，該轉(zhuǎn)運(yùn)體可將胞內(nèi)藥物泵出胞外，減少藥物吸收[4]。他克莫司用于自身免疫病治療的有效血藥谷濃度建議維持在2.5 ng/ml以上[5]，但本例患者在接受抗結(jié)核藥物治療期間多次測(cè)定他克莫司的谷濃度檢測(cè)值均低于2.5 ng/ml，考慮是利福平與他克莫司相互作用導(dǎo)致的[2]。利福平是藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體P-糖蛋白和肝藥酶CYP3A4的強(qiáng)誘導(dǎo)劑，可減少他克莫司的吸收，同時(shí)加快其代謝，使之難以維持有效的血藥濃度。但考慮利福平抗結(jié)核分枝桿菌的活性顯著，因此，本例患者仍需使用含利福平方案進(jìn)行抗結(jié)核治療。

針對(duì)利福平導(dǎo)致他克莫司血藥濃度下降的情況，一般有以下3種解決方案：方案一，增加他克莫司的劑量。據(jù)實(shí)體器官移植中的抗結(jié)核指南提示，使用利福平的同時(shí)建議增加他克莫司的劑量至少2～5倍[2]。但是，他克莫司治療自身免疫病的劑量范圍較窄，有研究提示1.5～6 mg/d較為適宜[5]，2017年《他克莫司在狼瘡腎炎中應(yīng)用的中國(guó)專家共識(shí)》指出[6]，他克莫司治療狼瘡腎炎時(shí)，劑量加至0.1 mg/kg持續(xù)6～9個(gè)月仍無效，考慮治療無效，鮮有報(bào)道超過6 mg/d的治療劑量。方案二，換用其他利福霉素類藥物。除利福平外，利福霉素類藥物還包括利福噴丁和利福布汀，后兩者抗結(jié)核分枝桿菌活性與利福平相似，且不良反應(yīng)較少。關(guān)于三者對(duì)CYP3A4誘導(dǎo)作用的強(qiáng)弱順序，Li等[7]的研究表明，利福平>利福噴丁>利福布汀，而Williamson等[8]則提出利福平>利福布汀>利福噴丁。方案三，加用五酯膠囊提高他克莫司濃度。五酯膠囊是一種保肝藥，采用華中五味子經(jīng)醇提得到的有效混合成分。研究表明，腎移植術(shù)后患者[9-10]及腎病綜合征患者[11]加用五酯膠囊后，他克莫司的血藥濃度顯著升高。其作用機(jī)制可能是五酯膠囊抑制P-糖蛋白的外排，并競(jìng)爭(zhēng)性抑制CYP3A酶對(duì)他克莫司的代謝，使得他克莫司的腸道首過效應(yīng)降低，生物利用度顯著增加[12-13]。然而，目前有關(guān)五酯膠囊對(duì)他克莫司血藥濃度的提升作用機(jī)制、具體藥效成分仍不明確，因此有待進(jìn)一步研究。

在本案例中，藥師考慮患者結(jié)核桿菌感染伴肝功能輕度異常，他克莫司加量會(huì)增加其感染的風(fēng)險(xiǎn)或可能存在加重患者肝功能損傷的不良反應(yīng)，而且他克莫司在自身免疫病治療的常用劑量為1～4 mg/d，故臨床藥師未建議增加他克莫司劑量，而是建議換用其他利福霉素。由于本院藥房只有利福噴丁，故建議醫(yī)師將利福平(0.45 g/次，1次/d)換為利福噴丁(450 mg/次，2次/周，每周二、周五)維持抗結(jié)核治療。入院后第3日(周四)患者停用利福平，次日開始服用利福噴丁第1劑，但醫(yī)師在患者入院第8日服用第2劑前，就開具了抽血復(fù)查，雖然當(dāng)天他克莫司全血濃度為6.8 ng/ml，推測(cè)是由于患者體內(nèi)利福平濃度減低，因此誘導(dǎo)他克莫司加快代謝的作用減弱而提升了他克莫司濃度。但考慮利福噴丁至少需4 d達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度，藥師建議醫(yī)師在患者出院前再次復(fù)查他克莫司濃度，結(jié)果顯示，低于2.5 ng/ml，推測(cè)此時(shí)利福噴丁起效，從而再次誘導(dǎo)了他克莫司血藥濃度的降低。因此，藥師建議加用具有保肝和提升他克莫司血藥濃度作用的五酯膠囊。加藥10 d后，患者門診復(fù)查他克莫司血藥谷濃度顯著提高(4.3 ng/ml)，提示在利福噴丁存在下，五酯膠囊仍能較好地發(fā)揮升高他克莫司濃度的療效。

此外，該患者入院前由于使用他克莫司控制原發(fā)病效果不佳，門診醫(yī)生予加用嗎替麥考酚酯聯(lián)合進(jìn)行免疫抑制治療，但嗎替麥考酚酯與利福平也存在相互作用。利福平可通過誘導(dǎo)肝腎和胃腸道尿苷二磷酸-葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶和有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，抑制嗎替麥考酚酯活性代謝物麥考酚酸的腸肝循環(huán)來影響其代謝，降低麥考酚酸的血藥濃度[3,14]。嗎替麥考酚酯治療自身免疫病的目標(biāo)血藥谷濃度建議維持在3.5 μg/ml以上[15]，也有研究結(jié)果表明，血藥谷濃度在2.0～2.5 μg/ml可降低自身免疫病復(fù)發(fā)率[16]。本例患者停用利福平前、后2次檢測(cè)嗎替麥考酚酯血藥濃度均低，考慮是停用利福平時(shí)間較短，利福平洗脫期需2周[14]，因此，仍可能是兩者存在相互作用導(dǎo)致的。嗎替麥考酚酯代謝并未通過CYP3A4途徑，理論上五酯膠囊與嗎替麥考酚酯并無相互作用。因此，患者出院10 d后于門診復(fù)查，并未檢測(cè)嗎替麥考酚酯濃度。檢測(cè)結(jié)果提示，他克莫司濃度提升，醫(yī)生評(píng)估患者目前自身免疫病控制良好，予潑尼松減量，建議后期定期門診復(fù)診來逐漸減量嗎替麥考酚酯。

目前能檢索到的關(guān)于利福平與他克莫司相互作用的文獻(xiàn)報(bào)道共3篇[9,17-18]，其中在自身免疫病患者中的用藥實(shí)踐僅1例。但是，該篇文獻(xiàn)僅理論上通過調(diào)整用藥方案后，通過觀察患者的臨床療效指標(biāo)來判斷他克莫司療效的改善，并未進(jìn)行他克莫司血藥濃度的監(jiān)測(cè)來真正驗(yàn)證其治療調(diào)整方案的有效性[17]。另2篇文獻(xiàn)敘述的是抗結(jié)核治療的腎移植患者的用藥方案調(diào)整，其內(nèi)容對(duì)自身免疫病患者的臨床治療借鑒意義有限，且其中1篇案例僅從理論上討論升高他克莫司血藥濃度的方法，未能在調(diào)整用藥方案后復(fù)測(cè)他克莫司血藥濃度來驗(yàn)證其方案的有效性[18]。本文不僅在參考藥物相互作用研究文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上建議醫(yī)師進(jìn)行治療方案的調(diào)整，而且多次在用藥方案調(diào)整后進(jìn)行他克莫司血藥濃度的測(cè)定和臨床療效指標(biāo)的監(jiān)測(cè)來驗(yàn)證調(diào)整方案的有效性。

綜上，對(duì)于使用含利福平方案進(jìn)行抗結(jié)核治療的自身免疫病患者，為保證他克莫司的療效，藥師建議在一定劑量范圍內(nèi)，可考慮提高他克莫司的用量，或換用其他利福霉素類藥物，并定期監(jiān)測(cè)他克莫司的血藥濃度來觀察調(diào)整的用藥方案在不同患者個(gè)體中的效果。如效果不佳，可考慮加用五酯膠囊提高他克莫司濃度，其保肝作用有助于改善抗結(jié)核藥物肝毒性的不良反應(yīng)，同時(shí)避免了他克莫司增量帶來的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。但是，目前五酯膠囊的有效成分及作用機(jī)制尚待深入研究，以期在臨床實(shí)踐中得到更加精準(zhǔn)的應(yīng)用和推廣。