趙靖濤 樊 玲 張 意 朱陽杰 趙 喆 蘭春慧

陸軍軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院消化內(nèi)科(400042)

背景：幽門螺桿菌(Hp)是一種定植于人胃黏膜的革蘭陰性桿菌，其感染與多種消化系統(tǒng)疾病密切相關(guān)，根除后仍存在復(fù)發(fā)的可能。目的：探討Hp感染根除后的復(fù)發(fā)情況及其影響因素。方法：回顧性分析2015年1月—2018年7月陸軍軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院確診的317例Hp感染患者的臨床資料，記錄Hp根除后的復(fù)發(fā)情況，采用單因素分析和多元Logistic回歸分析探討Hp復(fù)發(fā)的影響因素。結(jié)果：25例Hp感染復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率7.9%。其中10例患者1年內(nèi)復(fù)發(fā)，11例1～2年復(fù)發(fā)，4例2年以上復(fù)發(fā)。含有克拉霉素+替硝唑的根除方案的Hp復(fù)發(fā)率最高(37.5%)，而阿莫西林+PPI的優(yōu)化二聯(lián)方案的復(fù)發(fā)率最低(3.4%)。單因素分析和多元Logistic回歸分析顯示，較多的家庭人口、消化性潰瘍以及根除后接受胃鏡檢查是Hp感染復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。結(jié)論：較多的家庭人口、患有消化性潰瘍以及根除后接受胃鏡檢查是Hp感染復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。對于Hp復(fù)發(fā)的高危人群，需謹(jǐn)慎選擇根除率較高的根除方案，并加強(qiáng)后續(xù)隨訪檢查。

幽門螺桿菌(Helicobacterpylori, Hp)為一種定植于人胃黏膜的微需氧、螺旋狀革蘭陰性桿菌。Hp感染與慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌以及胃黏膜相關(guān)淋巴樣組織(MALT)淋巴瘤的發(fā)生密切相關(guān)。根除Hp能有效預(yù)防這些疾病的發(fā)生、發(fā)展以及相關(guān)并發(fā)癥[1-2]。然而，Hp根除后仍存在復(fù)發(fā)的可能，導(dǎo)致相關(guān)疾病的復(fù)發(fā)，這會(huì)減弱根除治療的效益，并增加后續(xù)治療的醫(yī)療成本。目前這種情況在發(fā)展中國家尤為突出[3]。因此，Hp感染的復(fù)發(fā)情況及其影響因素的研究具有重要意義。

以往研究發(fā)現(xiàn)，Hp根除后的復(fù)發(fā)率在不同國家和地區(qū)有明顯差異，并與社會(huì)經(jīng)濟(jì)水平、衛(wèi)生條件呈負(fù)相關(guān)[4]。近年隨著抗菌藥物耐藥率的不斷升高以及社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平的提升，Hp感染的復(fù)發(fā)情況呈現(xiàn)新的特征和變化。本研究通過回顧性分析Hp根除治療后的復(fù)發(fā)情況，旨在探討影響Hp感染復(fù)發(fā)的因素。

對象與方法

一、研究對象

選取2015年1月—2018年7月陸軍軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院消化內(nèi)科門診系統(tǒng)和Hp感染隨訪資料庫中的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)電子胃鏡檢查、14C或13C-呼氣試驗(yàn)呈陽性且成功根除Hp(治療后4～8周復(fù)查14C或13C-呼氣試驗(yàn)呈陰性)的患者；②后續(xù)隨訪期間至少接受一次14C或13C-呼氣試驗(yàn)檢查，判斷Hp根除后是否復(fù)發(fā)；③完善與本研究相關(guān)的患者信息。排除標(biāo)準(zhǔn)：①同時(shí)伴有心、肝、腦、腎等重要臟器功能障礙以及精神疾病患者；②隨訪期間曾行胃部手術(shù)的患者。本研究方案由陸軍軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過，入選者均取得知情同意。

二、方法

1.根除方案：納入患者接受的Hp根除方案主要為四聯(lián)方案(PPI+鉍劑+兩種抗菌藥物)、三聯(lián)方案(PPI或鉍劑+兩種抗菌藥物)、優(yōu)化二聯(lián)方案(阿莫西林+PPI)。

2.信息收集：準(zhǔn)確記錄患者的個(gè)人基本資料和診療相關(guān)信息?；举Y料包括性別、年齡、體質(zhì)量，是否吸煙、飲酒，受教育程度，居住面積，家庭人口，就餐方式，飲用水來源，抗菌藥物使用頻率，消化道腫瘤家族史等；診療相關(guān)信息包括治療方案、胃鏡檢查及其病理結(jié)果、根除后是否再次行胃鏡檢查等。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、一般資料

共篩選出317例患者，其中男性120例(37.9%)，女性197例(62.1%)；平均年齡為(46.9±11.5)歲；消化性潰瘍40例，慢性萎縮性胃炎39例，癌或癌前病變(包括上皮內(nèi)瘤變、Barrett食管等)27例。

二、Hp感染的復(fù)發(fā)率

共25例患者復(fù)查Hp陽性，復(fù)發(fā)率為7.9%。其中根除治療后1年內(nèi)復(fù)發(fā)者10例，1～2年復(fù)發(fā)者11例，2年以上復(fù)發(fā)者4例。

三、抗菌藥物的耐藥情況

共125例患者Hp培養(yǎng)呈陽性，藥敏試驗(yàn)提示甲硝唑耐藥率為92.0%，左氧氟沙星耐藥率為33.6%，克拉霉素耐藥率為20.8%，對呋喃唑酮、阿莫西林不耐藥。

四、不同根除方案對Hp復(fù)發(fā)率的影響

優(yōu)化二聯(lián)、三聯(lián)、四聯(lián)根除方案的復(fù)發(fā)率分別為3.4%、14.3%、9.3%，組間相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.149；表1)。對使用不同抗菌藥物的Hp根除方案進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，克拉霉素+替硝唑方案的Hp復(fù)發(fā)率明顯高于其他方案，而阿莫西林+PPI方案的Hp復(fù)發(fā)率最低，兩者之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.007；表2)。

五、影響Hp感染復(fù)發(fā)的因素

單因素分析顯示，較多的家庭人口、患有消化性潰瘍以及根除后接受胃鏡檢查可能是導(dǎo)致Hp復(fù)發(fā)的因素(P<0.05；表3)。

多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，較多的家庭人口(OR=1.373)、患有消化性潰瘍(OR=4.482)以及根除后接受胃鏡檢查(OR=3.238)是Hp復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05；表4)。

表1 不同Hp根除方案的復(fù)發(fā)情況比較

表2 不同抗菌藥物的Hp復(fù)發(fā)率比較

*根據(jù)患者藥物過敏情況、既往治療情況、藥敏試驗(yàn)結(jié)果等選擇合適的抗菌藥物方案，包括四環(huán)素+阿莫西林或呋喃唑酮、左氧氟沙星+阿莫西林

表3 單因素分析Hp根除后復(fù)發(fā)的影響因素

表4 多因素分析Hp根除后復(fù)發(fā)的影響因素

討 論

Hp感染復(fù)發(fā)是指接受抗Hp治療的患者在治療結(jié)束至少4周后，復(fù)查Hp結(jié)果為陰性，而在后續(xù)隨訪中再次出現(xiàn)Hp陽性。一般包括兩種機(jī)制：再燃和再感染[5]。再燃是指根除治療并未徹底清除Hp，藥物只是暫時(shí)降低菌株總量及其活性，使菌株分布發(fā)生變化或產(chǎn)生球形變，從而使復(fù)查結(jié)果出現(xiàn)假陰性，誤以為已治愈。隨著停藥時(shí)間延長，菌株活性恢復(fù)并大量繁殖從而再次檢測呈陽性。再感染是指患者經(jīng)治療全部根除原始菌株后，被新的菌株類型或與原菌株同源的Hp感染，使檢測結(jié)果呈陽性。應(yīng)用DNA指紋圖譜技術(shù)可鑒定出Hp菌株，從而判斷是再燃還是再感染[6]。然而這項(xiàng)技術(shù)的程序復(fù)雜，對操作人員和設(shè)施的要求較高，且費(fèi)用較高，臨床上尚未能廣泛開展。目前大部分研究認(rèn)為，Hp根除成功后第一年內(nèi)的復(fù)發(fā)多為再燃，一年以上的復(fù)發(fā)則多為再感染[5,7-9]。

相關(guān)研究表明，不同國家和地區(qū)的Hp復(fù)發(fā)率存在顯著差異，美國、德國、挪威、日本等發(fā)達(dá)國家的Hp復(fù)發(fā)率為0.2%～6.2%，而秘魯、土耳其、墨西哥、印度等發(fā)展中國家復(fù)發(fā)率為2.2%～73%[4,10-12]。Niv等[13]發(fā)現(xiàn)，與發(fā)達(dá)國家相比，發(fā)展中國家的Hp復(fù)發(fā)率明顯增高(13.0%對2.7%)，這與Yan等[14]提出的Hp復(fù)發(fā)率與人類發(fā)展指數(shù)(HDI)呈負(fù)相關(guān)的觀點(diǎn)相一致，也可能與發(fā)展中國家的Hp高感染率和再次暴露于危險(xiǎn)因素的高風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。

Zhou等[15]的研究顯示，我國Hp感染的1年復(fù)發(fā)率為1.75%；最新一項(xiàng)關(guān)于全球Hp感染復(fù)發(fā)率的meta分析表明，中國的Hp感染復(fù)發(fā)率為2.2%，與HDI極高國家的復(fù)發(fā)率接近[4]，這可能與我國社會(huì)經(jīng)濟(jì)水平以及衛(wèi)生條件的提高有關(guān)。本研究的1年復(fù)發(fā)率為3.2%，總復(fù)發(fā)率為7.9%，相對較高，可能與樣本量、地區(qū)差異等因素有關(guān)。本研究為回顧性研究，并未以規(guī)律的時(shí)間點(diǎn)隨訪患者，會(huì)影響復(fù)發(fā)率的統(tǒng)計(jì)。此外，部分根除成功的患者因無不適癥狀或重視程度不足而失訪，故實(shí)際的復(fù)發(fā)率可能會(huì)有所降低。

有研究表明，Hp根除率與其復(fù)發(fā)率明顯負(fù)相關(guān)，初始治療越有效，根除率越高，Hp復(fù)發(fā)率越低[16-17]。近年隨著抗菌藥物耐藥性的增加，三聯(lián)方案的根除率逐漸降低[18]。本研究發(fā)現(xiàn)三聯(lián)方案的復(fù)發(fā)率較高。近年我國Hp耐藥性的研究[19-20]表明，Hp對替硝唑的耐藥率已高達(dá)85.33%，對克拉霉素的耐藥率為51.53%，而對呋喃唑酮、阿莫西林的耐藥率很低，這勢必會(huì)影響含克拉霉素+替硝唑根除方案的效果。本研究中，甲硝唑耐藥率高達(dá)92.0%，克拉霉素耐藥率為20.8%，而對呋喃唑酮、阿莫西林不耐藥，這與含克拉霉素+替硝唑方案的Hp復(fù)發(fā)率明顯高于單用阿莫西林方案復(fù)發(fā)率的現(xiàn)象相一致。本研究還發(fā)現(xiàn)，含呋喃唑酮方案的Hp復(fù)發(fā)率為11.8%，這與其低耐藥率的現(xiàn)象并不一致，考慮可能與呋喃唑酮?jiǎng)┝考捌洳涣挤磻?yīng)有關(guān)。呋喃唑酮不良反應(yīng)較多，且其不良反應(yīng)的發(fā)生與藥物劑量、服藥持續(xù)時(shí)間有關(guān)。我國共識(shí)意見推薦的呋喃唑酮?jiǎng)┝枯^小，為100 mg bid。此外，個(gè)別患者在服藥過程中因不良反應(yīng)而可能出現(xiàn)藥物漏服現(xiàn)象，導(dǎo)致抗菌藥物無法徹底殺滅Hp，只是暫時(shí)降低菌株總量及其活性，使復(fù)查結(jié)果出現(xiàn)假陰性。本研究11例采用含呋喃唑酮方案復(fù)發(fā)的患者中，7例均在第一年內(nèi)復(fù)發(fā)。但本研究中各治療方案的例數(shù)差距較大，且缺少各方案的根除率數(shù)據(jù)，因此，對于不同治療方案Hp根除率與其復(fù)發(fā)率的關(guān)系，需進(jìn)一步進(jìn)行大樣本、前瞻性臨床隨訪研究。

本研究發(fā)現(xiàn)，家庭人口較多的患者更容易引起Hp感染的復(fù)發(fā)(OR=1.373, 95% CI: 1.031～1.830,P=0.030)。這可能是由于我國Hp感染率高達(dá)50%以上，家庭中人口越多，越容易與Hp陽性個(gè)體密切接觸，導(dǎo)致易感個(gè)體重新感染Hp。一些研究已表明，Hp感染具有家族性，可在家族成員間相互傳播[21-23]。Konno等[24]發(fā)現(xiàn)76%受感染兒童體內(nèi)的Hp菌株與至少一名家庭成員體內(nèi)的菌株相同。因此，對于接受根除Hp治療的患者，對其家庭成員進(jìn)行Hp檢測和根除治療，可提高根除率、降低復(fù)發(fā)率。對那些無意愿接受檢查或治療的家庭成員，也應(yīng)進(jìn)行Hp傳染和預(yù)防的健康教育，并囑咐患者采取分餐、使用公筷等預(yù)防措施。

本研究中，與無消化性潰瘍的患者相比，消化性潰瘍患者的Hp感染復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)明顯增高(OR=4.482, 95% CI: 1.758～11.430,P=0.002)，與以往多數(shù)研究[15,23,25]結(jié)論相同，但具體機(jī)制仍不清楚。推測可能是在治療過程中，Hp潛伏于潰瘍深部病變，從而難以進(jìn)行徹底根除。或當(dāng)再次暴露于危險(xiǎn)環(huán)境中，潰瘍患者的免疫易感性使Hp更易重新定植于胃黏膜中，從而造成Hp感染的復(fù)發(fā)[15,25]。因此，對于胃鏡提示有消化性潰瘍的Hp感染患者，根除治療時(shí)應(yīng)選擇更有效的治療方案，并建議患者治愈后加強(qiáng)復(fù)查隨訪。而消化性潰瘍與Hp感染復(fù)發(fā)之間的關(guān)系及其機(jī)制仍需行進(jìn)一步研究。

本研究還發(fā)現(xiàn)，根除治療后再次接受胃鏡檢查亦是Hp感染復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素(OR=3.238, 95% CI: 1.236～8.479,P=0.017)，這與Xue等[26]的研究結(jié)果基本一致。據(jù)報(bào)道，醫(yī)源性接觸傳播如侵入性內(nèi)鏡檢查是Hp再感染的原因之一[27]。醫(yī)院應(yīng)嚴(yán)格監(jiān)測內(nèi)鏡的清洗消毒程序，內(nèi)鏡檢查時(shí)操作者應(yīng)嚴(yán)格按照操作規(guī)范執(zhí)行，減少醫(yī)源性Hp感染的傳播。胃鏡沖洗和消毒不充分、未使用一次性活檢鉗以及醫(yī)師操作不規(guī)范是否與Hp再感染有關(guān)聯(lián)，尚需行進(jìn)一步研究來證實(shí)。

本研究存在一定的局限性。首先，本研究是一項(xiàng)回顧性研究，并未以規(guī)律的時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行隨訪，且部分已根除Hp的患者未進(jìn)行隨訪復(fù)查，會(huì)影響復(fù)發(fā)率的統(tǒng)計(jì)。其次，本研究篩選的病例數(shù)較少，可能會(huì)對多因素分析的可靠性造成影響，導(dǎo)致發(fā)生偏倚。最后，本研究統(tǒng)計(jì)的相關(guān)因素仍不充足，一些已有報(bào)道的危險(xiǎn)因素如收入水平[26]、外出用餐場所衛(wèi)生條件[28]、根除后住院情況[15]等未被列入，故仍需多中心、大樣本、更全面的前瞻性臨床隨訪研究進(jìn)一步明確影響Hp感染復(fù)發(fā)的相關(guān)危險(xiǎn)因素。

綜上所述，本研究的Hp感染根除后復(fù)發(fā)率為7.9%，Hp復(fù)發(fā)可能與其根除率呈負(fù)相關(guān)，而較多的家庭人口、患有消化性潰瘍以及根除后接受胃鏡檢查是Hp感染復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。對于Hp復(fù)發(fā)的高危人群，需謹(jǐn)慎選擇根除率較高的治療方案，并加強(qiáng)后續(xù)隨訪檢查。