經(jīng)典名方中桔梗藥材“遵古”炮制的研究思路與探討

王 野，邢春來，蘇文龍，張洪濤，張嘯環(huán)

（長春中醫(yī)藥大學(xué)，長春 130117）

自2008年中藥經(jīng)典名方寫入《中藥注冊管理補(bǔ)充規(guī)定》，到2016年《中醫(yī)藥法》明確經(jīng)典名方研發(fā)法律地位，2017年簡化注冊征求意見稿發(fā)布，到18年國家中醫(yī)藥管理局公布了該局會同國家藥品監(jiān)督管理局共同制定的《古代經(jīng)典名方目錄（第一批）》。受政策的趨使經(jīng)典名方的研究開發(fā)也不斷深入。目前經(jīng)典名方的研發(fā)已進(jìn)入以中藥處方為對象的具體研究開發(fā)階段[1]。在經(jīng)典名方研發(fā)過程中，要完成方義衍化、藥味用量、藥材基源、藥材炮制、煎煮方法、制劑工藝及質(zhì)量控制等方面的研究，其中處方藥材的“遵古”炮制是經(jīng)典名方研發(fā)過程中重要的關(guān)鍵的環(huán)節(jié)。

本文以《古代經(jīng)典名方目錄（第一批）》中第73號處方“升陷湯”[2]中桔梗藥材的炮制研究為例，秉承“遵古”炮制的宗旨，按照國家有關(guān)文件的規(guī)定，提出經(jīng)典名方中藥材炮制研究的思路和方法。

“升陷湯”出自清·張錫純的《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》[3]，方中所用桔梗為生品，沒有標(biāo)注炮制要求?；谶@種情況，既要考慮“遵古”炮制，又要實現(xiàn)傳統(tǒng)制法向現(xiàn)代生產(chǎn)工藝轉(zhuǎn)化，成為藥材選用的關(guān)鍵問題。

1 炮制方法考證

1.1 古代炮制方法考證 桔梗藥用最早始于《神農(nóng)本草經(jīng)》，炮制首見《雷公炮炙論》，在凈、切制方面首次出現(xiàn)了“去蘆、去須根、切細(xì)”的記載；其后炮制方法逐漸增多，出現(xiàn)了加熱炮制和各種輔料制。在凈、切制方面，總結(jié)歷代記載的方法，有去苗、去頭（蘆）、去皮、剉碎、剉成大塊、細(xì)切、切作小塊、薄切、切碎等記載。歷代本草中關(guān)于桔梗凈制、切制的方法整理總結(jié)[4-16]。見表1。

1.2 現(xiàn)代炮制方法匯總 桔?，F(xiàn)代臨床多以生品入藥。對歷版《中國藥典》《全國炮制規(guī)范》[17]和各地方炮制規(guī)范收錄的桔梗飲片炮制方法進(jìn)行收集、歸納、總結(jié)。見表2。

表1 桔梗凈制、切制歷史沿革

表2 桔梗全國各地炮制方法與規(guī)范情況匯總

2 桔?，F(xiàn)代制備工藝

石俊英等[18]采用HPLC法對桔梗不同部位的皂苔D含量進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)桔梗不同部位皂苷D的含量依次為：韌皮部＞根上段＞根中段＞根下段＞木部＞蘆頭＞栓皮；韌皮部中桔梗皂苷D的含量最高（0.44%），栓皮含量極少（0.03%）。羅明華等[19]在“中江桔梗產(chǎn)地加工一體化工藝研究”中，桔梗凈制除去“根莖（蘆頭）、細(xì)根、刮皮”，且與藥典炮制方法比較，4種成分總黃銅、總多糖、總皂苷、桔梗皂苷D的含量及醇溶性浸出物均高于藥典炮制方法，且有顯著性差異。LEE B J等[20-21]對比不同的干燥方法對桔梗中皂苷及礦物質(zhì)含量的影響，發(fā)現(xiàn)日曬和熱風(fēng)干燥法測得的礦物質(zhì)、游離糖和皂苷含量高于冷凍干燥法，說明這2種比較適宜?？梢娝幉牟课贿x取與制備工藝對藥材質(zhì)量有較大影響。

2.1 凈制 桔梗古代應(yīng)用，早期提出了“去苗”“去須根”“去蘆”的要求[4-5]；明、清時期出現(xiàn)了“刮去浮皮”的記載[16]?，F(xiàn)代桔梗藥材的來源，《中華人民共和國藥典》[22]明確指出為“桔?？浦参锝酃latycodon grandiflorum（Jacq.）A.DC.的干燥根。春、秋二季采挖，洗凈，除去須根，趁鮮剝?nèi)ネ馄せ虿蝗ネ馄?，干燥”?？芍细竦慕酃Ｋ幉囊呀?jīng)不存在“苗”和“須根”。只需考慮是否“去蘆”與“去皮”。故應(yīng)做桔梗“去皮”與“不去皮”，“去蘆”與“不去蘆”的差異性研究。

2.2 水處理軟化 隨著人口增多，社會的發(fā)展，原有的野生資源已經(jīng)不能滿足需要，出現(xiàn)了人工大面積種植，進(jìn)而形成了現(xiàn)在的中藥材道地產(chǎn)區(qū)。為了便于采收、貯藏、運輸和銷售，需要在產(chǎn)地進(jìn)行初步加工處理形成中藥材（個子貨）。中藥飲片廠或中成藥生產(chǎn)廠家再根據(jù)需要對中藥材進(jìn)行加工炮制。

2.3 切制

2.3.1 片型選擇 “升陷湯”出自清·張錫純的《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》。據(jù)考證明代生藥已經(jīng)完全進(jìn)入飲片時代，流行至今。現(xiàn)代桔梗飲片從歷代《藥典》《全國炮制規(guī)范》及21個省市炮制規(guī)范中，桔梗均以“片”的類型存在，故方中桔梗藥材在炮制成飲片時采用的飲片類型為“片”。

2.3.2 規(guī)格選擇 古代文獻(xiàn)在桔梗切制描述上有“細(xì)剉、細(xì)切、薄切、切作小塊、切、剉作大塊”[4,6,9-11]等記載，無從考證飲片具體規(guī)格；現(xiàn)代桔梗飲片規(guī)格，歷版《中國藥典》及天津等8個省市炮制規(guī)范為“厚片”；《全國炮制規(guī)范》及北京等10個省市為“薄片”；遼寧只提“片”。

在研究時桔梗飲片規(guī)格做“厚片”和“薄片”兩種考慮，考察薄片和厚片的出膏率、煎出物中質(zhì)量相關(guān)指標(biāo)性成分的差異，根據(jù)試驗研究結(jié)果確定飲片規(guī)格。

2.3.3 切制工藝 將軟化后的藥材手工切制或用適宜的切藥機(jī)進(jìn)行切制。考查切制時是否順利，有無滯刀、切碎（潤制不透或水分分布不均）、壓扁（傷水）等情況。切制出的飲片，片型是否均勻、整齊，片面是否光滑，有無碎片、裂片、連刀片、有無原形長梗等情況，進(jìn)一步佐證軟化工藝時間及吸水率的參數(shù)選擇，同時也要考察切藥設(shè)備的型號、運行狀態(tài)及生產(chǎn)能力等。

2.3.4 飲片干燥 桔梗飲片干燥環(huán)節(jié)既要考察干燥方式，即自然干燥（曬干或陰干）與人工干燥，又要考察干燥條件，如不同的干燥溫度、干燥時間等對飲片質(zhì)量的影響，選擇合適的跟蹤指標(biāo)，確定最佳干燥方式和具體工藝參數(shù)。就桔梗而言，以飲片外觀性狀、含水量、干燥所需時間及飲片有效成分含量等為評價指標(biāo)，確定最后的干燥方法及工藝條件。同時通過計算成品收率，進(jìn)一步佐證軟化與切制工藝條件的選擇。

3 桔梗炮制方法與工藝的確立及中試生產(chǎn)

通過凈制、軟化、切制及干燥等工藝的試驗研究結(jié)果，得出各工藝技術(shù)參數(shù)，確定桔梗藥材“遵古”炮制方法與工藝。用不同批次的桔梗藥材對炮制方法和工藝技術(shù)參數(shù)進(jìn)行驗證，檢驗炮制方法與工藝技術(shù)參數(shù)的穩(wěn)定性和重現(xiàn)性。

實驗室設(shè)備與工業(yè)化生產(chǎn)不同，投藥量少，故不能照搬實驗室的工藝技術(shù)參數(shù)。從實驗到工業(yè)化生產(chǎn)，還要磨合，需進(jìn)行工藝放大實驗及中試生產(chǎn)。工藝放大試驗，樣品量一般為研究量的10倍左右。用不同產(chǎn)區(qū)、不同批次的桔梗藥材進(jìn)行工藝放大試驗，投藥量一般達(dá)1～1.5 kg，進(jìn)一步驗證炮制方法和工藝技術(shù)參數(shù)，放大試驗可行后再進(jìn)行中試生產(chǎn)。

中試生產(chǎn)要與具有合格資質(zhì)的飲片生產(chǎn)單位進(jìn)行合作研究，投藥量一般達(dá)10～50 kg，需要經(jīng)過3批中試生產(chǎn)，得到比較穩(wěn)定的工藝技術(shù)參數(shù)后，才可進(jìn)行大生產(chǎn)，實現(xiàn)傳統(tǒng)制法向現(xiàn)代生產(chǎn)工藝的轉(zhuǎn)化。

4 飲片質(zhì)量控制

中藥經(jīng)典名方開發(fā)研究要求開展藥材、飲片及“標(biāo)準(zhǔn)煎液”的質(zhì)量概貌研究，綜合考慮“藥材—飲片—標(biāo)準(zhǔn)煎液”的相關(guān)性，確定該飲片的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，由此建立相應(yīng)的質(zhì)量評價指標(biāo)和評價方法，確定科學(xué)合理的飲片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)[1]。

就桔梗藥材而言，應(yīng)該用中試生產(chǎn)的桔梗飲片，結(jié)合前面工藝研究所使用的方法及得出的相關(guān)數(shù)據(jù)，參考《中國藥典》《日本藥局方》及國際上與中草藥質(zhì)量相關(guān)的規(guī)定或標(biāo)準(zhǔn)，并依據(jù)桔梗藥材的法定標(biāo)準(zhǔn)對桔梗飲片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行深入系統(tǒng)的研究。桔梗飲片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究。見圖1。

圖1 桔梗飲片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究

5 小結(jié)

桔梗藥材凈制，是否“去蘆”，《藥典》沒有要求，即可帶蘆入藥；是否“去皮”，《藥典》規(guī)定“趁鮮去皮或不去皮”，故市場上的桔梗藥材有去皮的，也有不去皮的。在經(jīng)典名方研發(fā)中，應(yīng)對是否“去蘆”，是否“去皮”進(jìn)行對比研究，并作相應(yīng)規(guī)定?？紤]古法制劑與現(xiàn)代制劑的區(qū)別，應(yīng)對桔梗飲片規(guī)格“厚度”進(jìn)行研究，并作相應(yīng)規(guī)定。

首批公布的100首經(jīng)典名方，涉及藥物161種，其中127種藥材在處方中均未注明加工炮制方法，一般理解為生飲片投藥。這些藥物的使用，不能等同于簡單的凈制切制入藥，一樣要考慮處方所處年代用藥習(xí)慣和要求及在加工處理時對處方臨床療效產(chǎn)生的影響，力爭將處方藥材炮制成與古代醫(yī)籍原方記載保持一致且符合現(xiàn)代應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)的飲片[23]。本研究依據(jù)國家對經(jīng)典名方研發(fā)的相關(guān)規(guī)定，以“升陷湯”中桔梗藥材的炮制研究為例，遵循“遵古”炮制的原則，嘗試提出了古代經(jīng)典名方中藥材炮制研究的思路及藥材炮制試驗研究的工藝程序，以期為經(jīng)典名方中藥材選用提供借鑒。