和曉春, 李祿輝,劉偉芬
1. 河南能源焦煤公司 中央醫(yī)院,河南 焦作 454000; 2.河南應(yīng)用技術(shù)職業(yè)學(xué)院,河南 開封 475004
硫酸慶大霉素是目前臨床應(yīng)用較為廣泛的抗生素之一。其不良反應(yīng)主要為對(duì)第八對(duì)腦神經(jīng)及腎臟的損害[1]。目前絕大部分國(guó)產(chǎn)硫酸慶大霉素注射液生產(chǎn)工藝成熟,質(zhì)量狀況較好[2]。查閱藥用輔料手冊(cè)[3]了解到焦亞硫酸鈉是一種適用于pH 值較低環(huán)境的抗氧劑,亞硫酸氫鈉是適用于pH 值中等環(huán)境的抗氧劑,亞硫酸鈉是適用于pH 值較高環(huán)境的抗氧劑,常用比例為0.05%~0.2%。在實(shí)際大生產(chǎn)過(guò)程中,時(shí)常會(huì)在藥液灌封中、滅菌后的生產(chǎn)周期內(nèi)出現(xiàn)藥液pH 值突然下降的情況,結(jié)果超出藥典標(biāo)準(zhǔn),需要立即中斷生產(chǎn)并采取補(bǔ)救措施,為生產(chǎn)及產(chǎn)品質(zhì)量帶來(lái)隱患。為保證產(chǎn)品質(zhì)量及生產(chǎn)順利進(jìn)行,我們驗(yàn)證了抗氧劑對(duì)硫酸慶大霉素注射液的穩(wěn)定性影響。
硫酸慶大霉素(煙臺(tái)只楚藥業(yè)有限公司,批號(hào):2018062601);焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉(湖南爾康制藥有限公司);針用活性炭(上海活性炭廠);鄰苯二甲酸氫鉀標(biāo)準(zhǔn)緩沖液(自配);磷酸鹽標(biāo)準(zhǔn)緩沖液(自配);標(biāo)準(zhǔn)比色液等。
pHS-2C(2F)型酸度計(jì);ZZ-2S自動(dòng)旋光儀;島津LC-20AT 型高效液相色譜系統(tǒng);ME-T 型電子分析天平;Labonce-150SD 藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)箱等。
硫酸慶大霉素0.8 億U,焦亞硫酸鈉/亞硫酸氫鈉/亞硫酸鈉5 g,針用活性炭1 g,注射用水加至2 000 mL。
在濃配罐內(nèi)加入約3/4配制量的注射用水,降溫至60 ℃以下,啟動(dòng)攪拌器,加入抗氧劑,攪拌溶解;再加硫酸慶大霉素,溶解后,關(guān)閉攪拌器,加注射用水至配制量,攪拌、回流10 min,檢驗(yàn)藥液的pH值、含量。根據(jù)檢驗(yàn)結(jié)果調(diào)pH 值至4.5~5.0,藥液的pH 值、含量檢驗(yàn)合格后,抽濾到稀配罐中,加入用藥液濕潤(rùn)好的針用活性炭,循環(huán)回流20 min后,在最后一道濾器取樣口取樣復(fù)測(cè)pH 值、含量、顏色,符合《硫酸慶大霉素注射液半成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)》,用0.22 μm 聚醚砜膜濾器過(guò)濾,在灌封室下藥口取樣,燈檢無(wú)可見異物后供灌封、滅菌、燈檢、包裝、入庫(kù)。
按處方配制工藝配制藥液,自然放置,分別于0、2、4、6 h取樣,檢測(cè)pH 值、顏色。結(jié)果見表1。
表1 藥液放置過(guò)程中抗氧劑對(duì)藥液pH 值、色澤的影響
放置過(guò)程中抗氧劑焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉對(duì)藥液顏色無(wú)影響,焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉對(duì)藥液pH 值無(wú)影響,亞硫酸鈉對(duì)藥液pH 值有較大影響。
將按生產(chǎn)工藝灌封在安瓿瓶中的藥液經(jīng)流通蒸氣100 ℃滅菌30 min,取樣檢測(cè)pH 值、顏色,并與滅菌前進(jìn)行對(duì)比,結(jié)果見表2。
表2 抗氧劑對(duì)藥液滅菌后pH 值、顏色的影響
抗氧劑焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉對(duì)藥液滅菌后顏色無(wú)影響,焦亞硫酸鈉對(duì)藥液滅菌后pH 值影響較小,亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉對(duì)藥液滅菌后pH 值影響較大。
將按生產(chǎn)工藝生產(chǎn)的硫酸慶大霉素注射液放入試驗(yàn)箱,經(jīng)(60 ± 2) ℃放置10 d,取樣檢測(cè)pH 值、顏色,并與初始結(jié)果進(jìn)行對(duì)比,結(jié)果見表3。
表3 抗氧劑經(jīng)高溫試驗(yàn)對(duì)藥液pH 值、顏色的影響
抗氧劑焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉對(duì)經(jīng)高溫試驗(yàn)藥液顏色無(wú)影響,焦亞硫酸鈉對(duì)經(jīng)高溫試驗(yàn)藥液pH 值影響較小,亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉對(duì)經(jīng)高溫試驗(yàn)藥液pH 值影響較大。
抗氧劑按處方2倍量進(jìn)行添加,按配制工藝配制藥液。藥液經(jīng)自然放置,分別于0、2、4、6 h取樣,檢測(cè)pH 值、顏色,結(jié)果見表4;灌封在安瓿瓶中的藥液經(jīng)流通蒸氣100 ℃滅菌30 min,取樣檢測(cè)pH值、顏色,并與滅菌前進(jìn)行對(duì)比,結(jié)果見表5。按生產(chǎn)工藝生產(chǎn)的硫酸慶大霉素注射液放入試驗(yàn)箱,經(jīng)(60 ± 2) ℃放置10 d,取樣檢測(cè)pH 值、顏色,并與初始結(jié)果進(jìn)行對(duì)比,結(jié)果見表6。
增加抗氧劑用量放置過(guò)程中抗氧劑焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉對(duì)藥液顏色無(wú)影響,焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉對(duì)藥液pH 值無(wú)影響,亞硫酸鈉對(duì)藥液pH 值有較大影響。
表4 增加抗氧劑用量放置過(guò)程中對(duì)藥液pH 值、色澤的影響試驗(yàn)結(jié)果
表5 增加抗氧劑用量對(duì)藥液滅菌后pH 值、顏色的影響
由表4、表5可知,抗氧劑焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉增加用量對(duì)藥液滅菌后顏色無(wú)影響,焦亞硫酸鈉對(duì)藥液滅菌后pH 值影響較小,亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉對(duì)藥液滅菌后pH 值影響較大。
表6 增加抗氧劑用量經(jīng)高溫試驗(yàn)對(duì)藥液pH 值、顏色的影響試驗(yàn)結(jié)果
由表6可知,抗氧劑焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉增加用量對(duì)經(jīng)高溫試驗(yàn)藥液顏色無(wú)影響,焦亞硫酸鈉對(duì)經(jīng)高溫試驗(yàn)藥液pH 值影響較小,亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉對(duì)經(jīng)高溫試驗(yàn)藥液pH 值影響較大。
參照2015 年版《中國(guó)藥典(二部)》附錄,將按生產(chǎn)工藝生產(chǎn)的硫酸慶大霉素注射液經(jīng)市售包裝后放入試驗(yàn)箱;經(jīng)(40 ± 2) ℃放置6 mon進(jìn)行加速穩(wěn)定性試驗(yàn),取樣檢測(cè)pH 值、顏色項(xiàng)目,并與初始結(jié)果進(jìn)行對(duì)比。結(jié)果見表7。經(jīng)(25 ± 2) ℃放置24 mon進(jìn)行長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn),取樣檢測(cè)pH 值、顏色項(xiàng)目,并與初始結(jié)果進(jìn)行對(duì)比。結(jié)果見表8。
表7 加速穩(wěn)定性試驗(yàn)對(duì)藥液pH 值、顏色的影響
表8 長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)對(duì)藥液pH 值、顏色的影響
由表7、表8可知,抗氧劑焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉對(duì)經(jīng)加速穩(wěn)定性試驗(yàn)和經(jīng)長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)藥液顏色無(wú)影響,焦亞硫酸鈉對(duì)經(jīng)加速穩(wěn)定性試驗(yàn)和經(jīng)長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)藥液pH 值影響較小,亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉對(duì)經(jīng)加速穩(wěn)定性試驗(yàn)和經(jīng)長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)藥液pH 值影響較大。
有文獻(xiàn)[4]報(bào)道研究硫酸慶大霉素注射液的處方和工藝,提高其pH 穩(wěn)定性。也有文獻(xiàn)[5]研究生產(chǎn)過(guò)程中因澄明度不好而影響產(chǎn)品的質(zhì)量問(wèn)題。我們研究重點(diǎn)驗(yàn)證的是抗氧劑對(duì)硫酸慶大霉素注射液的穩(wěn)定性影響,討論抗氧劑焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉在注射液中使用問(wèn)題[6]。
在實(shí)際大生產(chǎn)中影響硫酸慶大霉素注射液穩(wěn)定性的因素還有硫酸慶大霉素原料、安瓿、配制溫度、pH 值調(diào)控、灌封時(shí)間、是否充氮?dú)獾?。抗氧劑亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉在高溫滅菌過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生少量二氧化硫,引起pH 值下降,是影響硫酸慶大霉素注射液穩(wěn)定性的主要原因。在配液過(guò)程中,如選用亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉為抗氧劑,原始藥液偏堿性,調(diào)pH 值時(shí)用稀硫酸或稀鹽酸調(diào)整,經(jīng)高溫滅菌后及長(zhǎng)期存放過(guò)程中藥液pH 值下降,是影響硫酸慶大霉素注射液穩(wěn)定性的次要原因??寡鮿┙箒喠蛩徕c經(jīng)高溫滅菌不影響pH 值變化。選用焦亞硫酸鈉為抗氧劑,原始藥液偏酸性,調(diào)pH 值時(shí)用稀氫氧化鈉調(diào)整,經(jīng)高溫滅菌后及長(zhǎng)期存放過(guò)程中藥液pH 值較穩(wěn)定,是焦亞硫酸鈉對(duì)硫酸慶大霉素注射液穩(wěn)定性影響較小的原因。用稀硫酸或稀鹽酸調(diào)整pH 值后,藥液經(jīng)高溫滅菌后及長(zhǎng)期存放過(guò)程中pH 值有下降趨勢(shì),可能安瓿與酸反應(yīng)引起。因此,抗氧劑對(duì)硫酸慶大霉素注射液顏色無(wú)影響,焦亞硫酸鈉對(duì)藥液pH 值影響較小,亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉對(duì)藥液pH 值影響較大。故硫酸慶大霉素注射液處方中抗氧劑選擇焦亞硫酸鈉較為合適。
河南大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)2020年2期