表皮生長因子受體靶向藥物對(duì)進(jìn)展期胰腺癌治療作用的Meta分析

周子棟， 李仁禮， 陳 凱， 張文成， 夏時(shí)海

1 武警后勤學(xué)院， 天津 300309； 2 武警特色醫(yī)學(xué)中心 消化疾病研究所， 天津 300162；3 武警特色醫(yī)學(xué)中心 肝臟胰腺纖維化與分子診療重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 天津 300162

胰腺癌的預(yù)后非常差，其突出表現(xiàn)為發(fā)病率和死亡率之間的密切平行關(guān)系[1]，80%以上的病例在確診時(shí)已經(jīng)是晚期[2]，5年生存率約5%，中位生存期<11個(gè)月，胰腺導(dǎo)管腺癌預(yù)后極差，是西方社會(huì)癌癥相關(guān)死亡的第四大原因[3]。我國的最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)[4-5]也顯示，胰腺癌居北京市和上海市人群惡性腫瘤死亡率的第5位。胰腺癌組織中表皮生長因子受體(EGFR)及其配體表達(dá)增加，預(yù)示著預(yù)后不良[6-7]。EGFR也稱為ERBB1或HER1，是一種跨膜酪氨酸激酶受體[8]，屬于細(xì)胞表面受體酪氨酸激酶ERBB家族[9]，EGF與EGFR結(jié)合，會(huì)引發(fā)該受體與ERBB其他成員形成同源二聚體或異源二聚體，即HER2，受體磷酸化并激活下游效應(yīng)因子，如RAS-RAF-MEK-ERK-MAPK和PI3K-AKT-mTOR，導(dǎo)致細(xì)胞增殖。

EGFR在高達(dá)90%的胰腺癌細(xì)胞中過表達(dá)[10]，以EGFR為靶點(diǎn)的藥物分為兩類，一類為單克隆抗體，如西妥昔單抗、尼妥珠單抗等；另一類為小分子酪氨酸激酶抑制劑，如吉非替尼、厄洛替尼等。目前我國及國外的最新胰腺癌診治指南[11-13]給出了胰腺癌的一、二線輔助化療方案，但均未納入EGFR靶向藥物。本文旨在為EGFR靶向藥物治療進(jìn)展期胰腺癌提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 材料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索及策略 英文文獻(xiàn)檢索自EMbase、PubMed和Cochrane Library數(shù)據(jù)庫，中文文獻(xiàn)檢索自中國知網(wǎng)、萬方和維普數(shù)據(jù)庫。最后在Clinical Trials網(wǎng)站檢索注冊(cè)的臨床試驗(yàn)。上述檢索時(shí)間均截至2019年8月13日。

檢索英文文獻(xiàn)時(shí)，根據(jù)目前已有相關(guān)研究的EGFR靶向藥物，按照“PICO”模式，在EMbase和Cochrane Library數(shù)據(jù)庫以“pancreatic cancer”“pancreatic neoplasm”“pancreatic adenocarcinoma”“EGFR”“targeted therapy”“panitumumab”“cetuximab”“nimotuzumab”“matuzumab”“gefitinib”“erlotinib”“icotinib”“afatinib”“osimertinib”“l(fā)apatinib”為主題詞進(jìn)行檢索；在PubMed數(shù)據(jù)庫以上述詞匯的MeSH詞進(jìn)行檢索(上述藥物英文通用名、商品名等代稱均包含在相應(yīng)MeSH詞表中)，檢索式為：“pancreatic neoplasm”[Mesh] and((“EGFR”[Mesh] or “targeted therapy”[Mesh]) or (“panitumumab”[Mesh] or “cetuximab”[Mesh] or “nimotuzumab”[Mesh] or “matuzumab”[Mesh] or “gefitinib”[Mesh] or “erlotinib”[Mesh] or“icotinib”[Mesh] or“afatinib”[Mesh] or“osimertinib”[Mesh] or “l(fā)apatinib”[Mesh]))。檢索中文文獻(xiàn)時(shí)以“胰腺癌”“表皮生長因子受體”“靶向藥物”“帕尼單抗”“西妥昔單抗”“尼妥珠單抗”“馬妥珠單抗”“吉非替尼”“厄洛替尼”“?？颂婺帷薄鞍⒎ㄌ婺帷薄皧W西替尼”“拉帕替尼”為主題詞進(jìn)行檢索。

1.2 篩選原則 檢索結(jié)果分別由兩位評(píng)價(jià)者根據(jù)考科蘭系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)(Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions)進(jìn)行初篩和全文篩選，若結(jié)論不一致通過討論解決分歧。如果討論仍無法解決分歧，由第三位評(píng)價(jià)者進(jìn)行判斷和仲裁。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 研究對(duì)象 患者年齡≥18歲、組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查證實(shí)為不可切除的進(jìn)展期胰腺癌(包括局部進(jìn)展和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移)、腫瘤病灶可測(cè)量(根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RECIST 1.0)。

1.3.2 文章類型和試驗(yàn)性質(zhì) 論著、臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、可提取有效數(shù)據(jù)。

1.4 干預(yù)措施 試驗(yàn)組為EGFR靶向藥物或EGFR靶向藥物聯(lián)合胰腺癌常規(guī)化療藥物，對(duì)照組為安慰劑或安慰劑聯(lián)合胰腺癌常規(guī)化療藥物。

1.5 結(jié)局指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)為：總生存期和無進(jìn)展生存期；次要結(jié)局指標(biāo)為：疾病控制率和客觀緩解率，納入研究的結(jié)果應(yīng)至少包含一條主要結(jié)局指標(biāo)。

1.6 排除標(biāo)準(zhǔn)

1.6.1 研究對(duì)象 可手術(shù)切除的早期胰腺癌患者，合并其他原發(fā)性腫瘤患者，接受其他輔助治療6個(gè)月以內(nèi)患者，近期接受過大型手術(shù)患者，血液學(xué)指標(biāo)、肝功能、腎功能明顯異?；颊?。

1.6.2 文章類型和試驗(yàn)性質(zhì) 重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，其他語言的文獻(xiàn)、綜述、病例報(bào)道等，非隨機(jī)試驗(yàn)，單臂無對(duì)照組試驗(yàn)，回顧性研究。

1.7 資料提取質(zhì)量評(píng)價(jià)

1.7.1 資料提取 由前述2位研究者提取資料，資料提取內(nèi)容包括作者名稱、發(fā)表時(shí)間、期刊名稱、國家和地區(qū)、是否多中心、研究時(shí)程、臨床試驗(yàn)登記注冊(cè)號(hào)、診斷情況、治療方案、結(jié)局指標(biāo)、納入患者樣本量、患者平均年齡、性別構(gòu)成。

1.7.2 質(zhì)量評(píng)價(jià) 由前述2位研究者對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)工具包括Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估表、改良Jadad評(píng)分(1～3分為低質(zhì)量文獻(xiàn)，4～7分為高質(zhì)量文獻(xiàn))等。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan 5.3對(duì)結(jié)果進(jìn)行Meta分析?？偵嫫谂c無進(jìn)展生存期為連續(xù)性變量，采用風(fēng)險(xiǎn)比(HR)，疾病控制率和客觀緩解率為二分類變量，采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)作為合并統(tǒng)計(jì)量。對(duì)于文獻(xiàn)中未直接給出總生存期和無進(jìn)展生存期的HR值的，通過Engauge Digitizer 4.1軟件對(duì)其生存曲線進(jìn)行連續(xù)取點(diǎn)法獲取生存率，根據(jù)Tierney等[14]提供的Excel程序文件計(jì)算得到HR、95%可信區(qū)間(95%CI)、lnHR和SelnHR值。利用異質(zhì)性檢驗(yàn)判斷納入研究之間的異質(zhì)性，Q值通過χ2檢驗(yàn)得出。若I2≤50%或P>0.10時(shí)，可認(rèn)為多個(gè)同類研究具有同質(zhì)性，使用固定效應(yīng)模型計(jì)算合并統(tǒng)計(jì)量。當(dāng)I2>50%或P≤0.10時(shí)，首先分析導(dǎo)致異質(zhì)性的原因，然后利用STATA 12.0軟件進(jìn)行敏感性分析，找出異質(zhì)性來源，并用亞組分析進(jìn)行合并統(tǒng)計(jì)量的計(jì)算。若經(jīng)上述方法處理后，多個(gè)研究的結(jié)果仍然有異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算合并統(tǒng)計(jì)量。最后用Begg’s檢驗(yàn)和Egger’s檢驗(yàn)評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 共檢索到中文文獻(xiàn)0篇，英文文獻(xiàn)9453篇，排除來自不同數(shù)據(jù)庫的重復(fù)文獻(xiàn)8240篇，實(shí)際檢索到1213篇。通過閱讀題目和摘要，排除綜述、病例報(bào)道、通訊和用其他語言發(fā)表的文獻(xiàn)，初篩得到189篇。通過閱讀全文排除單臂研究、非隨機(jī)研究、非對(duì)照研究、納入兩種及以上EGFR靶向藥物的研究181篇，最后納入8篇文獻(xiàn)[15-22]，合計(jì)2382例患者。納入文獻(xiàn)基本信息見表1，Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估見圖1。

圖1 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)

2.2 納入文獻(xiàn) 納入8篇文獻(xiàn)的改良Jadad評(píng)分顯示均為高質(zhì)量文獻(xiàn)(表1)。8篇文獻(xiàn)均包含主要結(jié)局指標(biāo)總生存期， 其中5篇直接給出了HR值和95%CI，剩下3篇通過文獻(xiàn)中的生存曲線求得。6篇文獻(xiàn)提供了主要結(jié)局指標(biāo)無進(jìn)展生存期，其中5篇直接給出了HR值和95%CI，剩余1篇通過生存曲線求得。次要結(jié)局指標(biāo)疾病控制率和客觀緩解率各有6篇文獻(xiàn)報(bào)道。

2.3 偏倚風(fēng)險(xiǎn) Begg’s檢驗(yàn)(Pr>|z|=0.711)和Eggers’s檢驗(yàn)(P>|t|=0.126)結(jié)果顯示本文納入8篇文獻(xiàn)無明顯發(fā)表偏倚(圖2)。Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表顯示納入文獻(xiàn)報(bào)告偏倚風(fēng)險(xiǎn)較低(圖1)。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總生存期

2.4.1.1 納入研究的總生存期 納入的8個(gè)研究均報(bào)道了總生存期，其中尼妥珠單抗治療1篇，西妥昔單抗治療3篇，厄洛替尼治療4篇，異質(zhì)性檢驗(yàn)提示異質(zhì)性顯著(P=0.010，I2=62%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示試驗(yàn)組與對(duì)照組的總生存期差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=0.86，95%CI：0.74～1.02，P>0.05)(圖3)，為尋找原因進(jìn)一步進(jìn)行亞組分析。

表1 納入文獻(xiàn)基本信息

作者治療方案結(jié)局指標(biāo)納入患者(例)試驗(yàn)組對(duì)照組失訪患者(例)試驗(yàn)組對(duì)照組平均年齡(歲)試驗(yàn)組對(duì)照組男∶女(例)試驗(yàn)組對(duì)照組Jadad評(píng)分Schultheis等[22]gem+nimo vs gem+placeboOS、PFS、DCR、ORR9696336463.261∶3255∶386Cascinu等[16]gem+cis+cet vs gem+cisOS、PFS、DCR、ORR424221616429∶1322∶207Philip等[17]gem+cet vs gemOS、DCR、ORR372371101463.764.351∶4954∶465Burtness等[20]doc+iri+cet vs doc+iriOS434432606037∶624∶204Hammel等[21]gem+erlo vs gemOS、PFS219223無無6364111∶108117∶1065Wang等[19]gem+erlo vs gemOS、PFS、DCR、ORR4444無無67.470.332∶1233∶117Moore等[15]gem+erlo vs gem+placeboOS、PFS、DCR、ORR285284131363.764136∶149162∶1227Propper等[18]erlo vs placeboOS、PFS、DCR、ORR10410332未給出未給出59∶4559∶446

注：OS，總生存率；PFS，無進(jìn)展生存期；DCR，疾病控制率；ORR, 客觀緩解率。gem，吉西他濱；nimo，尼妥珠單抗；cis，順鉑;cet，西妥昔單抗；doc，多西他賽；iri，伊立替康；erlo，厄洛替尼；placebo，安慰劑。

2.4.1.2 按藥物分類亞組分析 按藥物分類做亞組分析，單克隆抗體類納入4個(gè)研究，異質(zhì)性檢驗(yàn)提示無異質(zhì)性(P=0.40，I2=0%),采用固定效應(yīng)模型；酪氨酸激酶抑制劑類納入4個(gè)研究，異質(zhì)性檢驗(yàn)提示異質(zhì)性顯著(P=0.001，I2=81%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型, 結(jié)果顯示兩組治療效果差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(單克隆抗體組HR=0.90，95%CI：0.80～1.02，P>0.05；酪氨酸激酶抑制劑組HR=0.83，95%CI：0.61～1.12，P>0.05)(圖4)。

注：a，Begg’s 檢驗(yàn)；b，Egger’s 檢驗(yàn)。

圖3 試驗(yàn)組和對(duì)照組總生存期的Meta分析

注：a，單克隆抗體組總生存期的Meta分析；b，酪氨酸激酶抑制劑組總生存期的Meta分析。

圖4按藥物分類亞組總生存期的Meta分析

2.4.1.3 排除敏感性最高研究后亞組分析 排除敏感性最高的研究1項(xiàng)后，合并剩余7項(xiàng)研究，異質(zhì)性檢驗(yàn)提示異質(zhì)性不顯著(P=0.13，I2=40%)，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示EGFR靶向藥物能提高進(jìn)展期胰腺癌患者的總生存期(HR=0.85,95%CI:0.77～0.94,P<0.05)(圖5)。

圖5 排除異質(zhì)性來源亞組總生存期的Meta分析

2.4.1.4 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者亞組分析 2項(xiàng)研究僅納入了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者，其中西妥昔單抗治療和厄洛替尼治療各1篇，異質(zhì)性檢驗(yàn)提示異質(zhì)性顯著(P=0.02，I2=81%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示EGFR靶向藥物不能提高發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的胰腺癌患者總生存期(HR=0.69，95%CI：0.30～1.61，P>0.05)(圖6)。

圖6 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者亞組總生存期的Meta分析

2.4.1.5 發(fā)生皮疹患者亞組分析 2項(xiàng)研究報(bào)道了試驗(yàn)組患者發(fā)生皮疹，異質(zhì)性檢驗(yàn)提示異質(zhì)性不顯著(P=0.21，I2=37%)，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示EGFR靶向藥物治療后發(fā)生皮疹的患者具有更良好的總生存期(HR=0.70，95%CI：0.54～0.92，P<0.05)(圖7)。

圖7 發(fā)生皮疹患者亞組總生存期的Meta分析

2.4.2 無進(jìn)展生存期

2.4.2.1 納入研究的無進(jìn)展生存期 共有6項(xiàng)研究報(bào)道了無進(jìn)展生存期，其中1篇尼妥珠單抗治療，1篇西妥昔單抗治療，4篇厄洛替尼治療，異質(zhì)性檢驗(yàn)提示異質(zhì)性顯著(P=0.003，I2=72%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示EGFR靶向藥物能延長進(jìn)展期胰腺癌患者的無進(jìn)展生存期(HR=0.78，95%CI：0.62～0.98，P<0.05)(圖8)。

圖8 試驗(yàn)組和對(duì)照組無進(jìn)展生存期的Meta分析

2.4.2.2 按藥物分類亞組分析 按藥物分類做亞組分析，單克隆抗體類納入2項(xiàng)研究，異質(zhì)性檢驗(yàn)提示異質(zhì)性不顯著(P=0.29，I2=9%)，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示單克隆抗體類EGFR靶向藥物對(duì)進(jìn)展期胰腺癌患者無進(jìn)展生存期無明顯益處(HR=0.78，95%CI：0.60～1.01，P>0.05)；酪氨酸激酶抑制劑類納入4項(xiàng)研究，異質(zhì)性檢驗(yàn)提示異質(zhì)性顯著(P=0.000 9，I2=82%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示酪氨酸激酶抑制劑類EGFR靶向藥物不能延長進(jìn)展期胰腺癌患者無進(jìn)展生存期(HR=0.76,95%CI:0.56～1.03,P>0.05)(圖9)。

注：a,單克隆抗體組無進(jìn)展生存期的Meta分析；b,酪氨酸激酶抑制劑組無進(jìn)展生存期的Meta分析。

2.4.2.3 發(fā)生皮疹患者亞組分析 2項(xiàng)研究報(bào)道了試驗(yàn)組患者發(fā)生皮疹，異質(zhì)性檢驗(yàn)提示異質(zhì)性顯著(P=0.06,I2=72%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示EGFR靶向藥物治療后皮疹的發(fā)生與無進(jìn)展生存期無明顯關(guān)聯(lián)(HR=0.51，95%CI：0.22～1.17，P>0.05)(圖10)。

圖10 發(fā)生皮疹患者亞組無進(jìn)展生存期的Meta分析

2.4.3 疾病控制率 共有6項(xiàng)研究報(bào)道了疾病控制率，異質(zhì)性檢驗(yàn)提示異質(zhì)性顯著(P=0.07，I2=51%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示EGFR靶向藥物能提高進(jìn)展期胰腺癌患者的疾病控制率(RR=1.22，95%CI：1.04～1.43，P<0.05)(圖11)。

圖11 試驗(yàn)組和對(duì)照組疾病控制率的Meta分析

2.4.4 客觀緩解率 共有6項(xiàng)研究報(bào)道了客觀緩解率，異質(zhì)性檢驗(yàn)提示無異質(zhì)性(P=0.57，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示EGFR靶向藥物對(duì)進(jìn)展期胰腺癌患者客觀緩解率無明顯益處(RR=1.00，95%CI：0.76～1.32，P>0.05)(圖12)。

圖12 試驗(yàn)組和對(duì)照組客觀緩解率的Meta分析

2.5 敏感性分析 敏感性分析發(fā)現(xiàn)1項(xiàng)研究為異質(zhì)性主要來源，進(jìn)行異質(zhì)性分析發(fā)現(xiàn)該研究僅納入局部進(jìn)展期患者為研究對(duì)象(圖13)。

圖13 敏感性分析

3 討論

目前手術(shù)切除結(jié)合全身化療是胰腺癌患者治愈或長期生存的唯一希望[23-24]，然而只有10%的確診患者可以接受標(biāo)準(zhǔn)的手術(shù)治療，約60%的患者都因?yàn)檫h(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或身體狀況不佳而無法手術(shù)[25]。胰腺癌的腫瘤生物學(xué)特性決定了胰腺癌的早期復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，以及對(duì)化療和放療的耐藥性。尸檢結(jié)果顯示，約90%的胰腺癌合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[26]。胰腺導(dǎo)管腺癌有4個(gè)主要的驅(qū)動(dòng)基因(1個(gè)癌基因和3個(gè)抑癌基因)[27]，KRAS是胰腺癌的主要驅(qū)動(dòng)基因之一[28]，它編碼一個(gè)小的GTPase，介導(dǎo)生長因子受體的下游信號(hào)，是最常見的突變致癌基因。大多數(shù)低級(jí)別胰腺上皮內(nèi)腫瘤存在體細(xì)胞KRAS突變，提示KRAS突變是胰腺腫瘤發(fā)生的最早的改變之一[29]。而Ardito等[30]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)EGFR通路上調(diào)也是胰腺腫瘤發(fā)生的一個(gè)非常早期的事件，且EGFR的上調(diào)和激活是由KRAS啟動(dòng)的，因此以EGFR為靶點(diǎn)，找到更有效的輔助化療方案對(duì)于治療進(jìn)展期胰腺癌具有臨床意義。

EGFR靶向藥物自面世以來，已有大量胰腺癌治療方面的研究，然而部分研究的結(jié)果卻相互矛盾。就本研究結(jié)果來看，與對(duì)照組相比，EGFR靶向藥物能提高進(jìn)展期胰腺癌患者的總生存期(P<0.05)，但臨床效果還不夠理想。具體來看，厄洛替尼治療組使患者中位總生存期延長0.33～2.8個(gè)月[15,19];尼妥珠單抗治療組為2.6個(gè)月[22]；西妥昔單抗治療組為0.4～1.2個(gè)月[17,20]。有趣的是，亞組分析結(jié)果顯示治療中發(fā)生皮疹的患者獲益更明顯(P值均<0.05)?？傮w上看EGFR靶向藥物能延長進(jìn)展期胰腺癌患者的無進(jìn)展生存期(P<0.05)。此外，EGFR靶向藥物能提高患者的疾病控制率(P<0.05)，但對(duì)客觀緩解率的改善效果不明顯(P>0.05)。根據(jù)以上結(jié)果來看，EGFR靶向藥物治療帶來的總生存期和無進(jìn)展生存期以及疾病控制率的提高或許能一定程度上改善患者的生存質(zhì)量。最新研究[31]證實(shí)，接受厄洛替尼和帕尼單抗2種EGFR靶向藥物聯(lián)合治療的胰腺癌患者總生存期明顯延長，但不良反應(yīng)也相應(yīng)增多；Maron等[32]對(duì)幾種單抗的組合進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)西妥昔單抗聯(lián)合曲妥珠單抗具有較好的抑癌效果；而Blasco等[33]則利用基因修飾鼠建立人源腫瘤異種移植模型并證實(shí)聯(lián)合抑制EGFR和c-raf可以使胰腺導(dǎo)管腺癌完全消退。由此可見，多種EGFR靶向藥物聯(lián)合使用，或是針對(duì)EGFR相關(guān)通路的多個(gè)靶點(diǎn)進(jìn)行聯(lián)合抑制或?qū)⑹翘岣咻o助化療效果的新途徑，值得進(jìn)一步探索。而關(guān)于EGFR靶向藥物帶來的主要不良反應(yīng)——皮疹，有研究[34]認(rèn)為這是由于EGFR在皮膚和其他組織中內(nèi)源性表達(dá)所致，其機(jī)制亦有待進(jìn)一步探究。

本文納入的文獻(xiàn)均為高質(zhì)量臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，具有一定的論證強(qiáng)度，但也有不足：(1)納入研究僅限于使用一種EGFR靶向藥物，沒有考慮兩種或多種靶向藥物聯(lián)合使用的情況；(2)納入研究對(duì)象以歐美人種為主，缺少亞洲人種的數(shù)據(jù)；(3)部分指標(biāo)，如皮疹的發(fā)生與總生存期的關(guān)系相關(guān)文獻(xiàn)較少，其臨床意義有待進(jìn)一步研究。