葛根芩連飲聯(lián)合術前同步放化療治療局部晚期直腸癌臨床觀察*

馬冠君陳 卓 陳 崢 錢 祥 張愛琴羅加林#

1 浙江中醫(yī)藥大學第二臨床醫(yī)學院 浙江 杭州 310053

2 中國科學院大學附屬腫瘤醫(yī)院 浙江 杭州 310022

直腸惡性腫瘤(CRC)是最常見的消化道惡性腫瘤之一，中低位直腸癌占60%～75%，晚期患者5年生存率僅為13.5%[1]。中醫(yī)以其獨有的辨證論治、整體觀念以及良好的臨床療效，在直腸癌的綜合治療中起著重要的輔助治療作用。直腸癌的中醫(yī)病機多以濕濁、熱毒、瘀阻為主，其中濕熱下注是本病的主要證型，對應治法為清熱化濕[2]。本研究以葛根芩連飲作為常用主方，并根據(jù)其兼癥進行隨癥治之，聯(lián)合局部晚期直腸癌患者術前同步放化療進行治療，觀察其臨床療效。探索這一問題將有助于更好地理解中醫(yī)藥治療晚期CRC的理論內涵與療效機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料：在2018年1月至2019年6月，從浙江省腫瘤醫(yī)院收集經(jīng)腸鏡活檢明確病理的局部晚期直腸癌患者（T3/T4/N+）60例，隨機分為對照組和治療組兩組，每組30例。其中對照組男17例，女13例；年齡38～63歲，平均53.1±3.9歲。治療組男14例，女16例；年齡35～64歲，平均54.1±4.1歲。兩組患者資料差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 入組標準：①經(jīng)腸鏡活檢明確病理的局部晚期直腸癌患者（T3/T4/N+）并病灶位于直腸下段需行保肛；②自愿接受術前同步放化療方案；③經(jīng)3名及以上副主任中醫(yī)師辨證為濕熱下注證，證候特點：腹部陣痛，里急后重，便血，肛門灼熱，舌質紅、苔黃或黃膩，脈滑數(shù)；④18歲≤年齡≤65歲；⑤體力狀況評分（KPS）≥60分；⑥臨床資料完整；⑦依從性好。

1.3 剔除標準：①確診為轉移性直腸癌的患者；②確診后接受過化療的患者；③合并其他惡性腫瘤或非惡性腫瘤的嚴重疾病或重要臟器功能異常；④癡呆、智力異常或任何妨礙對知情同意書理解的精神疾??；⑤治療過程中發(fā)生與本研究無關的其他嚴重全身性疾病。

1.4 治療方法：對照組采用常規(guī)術前同步放化療治療，治療組采用常規(guī)術前同步放化療聯(lián)合葛根芩連飲治療。

術前同步放化療：放射治療采用三維適形放療技術，盆腔照射45Gy/25次/5周，再局部縮小放射野直腸病灶處加量5.4Gy/3次/0.5周，至總量50.4Gy/28次/5.5周。在放射治療期間行同步化療，化療用藥為卡培他濱1.5g bid po，5天/周，于放療之日口服，第1、2、4、5周。放射治療結束后6～8周進行手術，手術方式為全直腸系膜切除術加腹會陰聯(lián)合切除術或保肛手術。

葛根芩連飲組成：主方：白術、葛根各24g，薏苡仁、藤梨根、制黃精各30g，黃芩10g，黃連3g，茯苓、半枝蓮、白花蛇舌草各15g，炙甘草6g。根據(jù)兼癥調整用藥：腹瀉甚者加苦參等清熱燥濕；骨髓抑制重者加墨旱蓮、女貞子補益肝腎；癌痛重者加用人參、黃芪補虛止痛或加用干姜、吳茱萸溫中止痛等。

1.5 放化療后復查及隨訪：治療前后行腹盆增強CT檢查，在術前同步放化療過程中，每5天復查血常規(guī)及肝腎功能，隨訪并記錄不良反應、KPS評分；準確記錄放化療完成情況、手術方式。

1.6 療效評價指標：①臨床療效評估：參照2009版RECIST 1.1標準，分為4種治療結果：完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，穩(wěn)定(SD)，進展(PD)。以CR+PR計算有效率(RR)。②不良反應分級：參照2009年《常見不良事件常用術語評定標準4.0版》(CTCAE 4.0)對不良反應進行評價，觀測指標包括血液學毒性：中性粒細胞、血紅蛋白、血小板、粒缺發(fā)熱，非血液學毒性：腹瀉分級、放射性腸炎分級。③放化療按期、足量完成情況：準確記錄放化療延期時間及藥物減量的原因及應對措施。④放化療期間KPS評分。⑤保肛率。

1.7 統(tǒng)計學處理：采用SPSS 12.0統(tǒng)計軟件，資料以率表示，采用卡方檢驗或確切概率法，計量資料以mean±s表示，采用t檢驗，檢驗水準α=0.05，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的近期療效比較：見表1。

表1 兩組近期療效比較

2.2 兩組患者的血液學毒性比較：見表2。

表2 兩組患者的血液學毒性比較［例（%）］

2.3 兩組患者的非血液學不良反應發(fā)生例數(shù)比較：見表3。

表 3 兩組患者的非血液學不良反應發(fā)生例數(shù)比較

2.4 兩組患者的同步放化療完成情況比較：見表4。說明葛根芩連飲的應用降低了放化療毒副作用，增加了患者的耐受性、依從性及抗癌信心。

表4 兩組患者的同步放化療完成情況比較

2.5 兩組患者KPS評分及保肛率比較：見表5。

表5 兩組患者KPS評分及保肛率比較

3 討論

近年的一些報道顯示術前新輔助放療聯(lián)合化療可改善降期效果，延長生存期[3]。但應用術前同步放化療的患者毒副反應發(fā)生率高，甚至部分患者被迫延期或中斷治療，影響整體治療效果。本研究采用的葛根芩連飲中，葛根為君藥，升發(fā)脾胃清陽，清熱生津，升陽止瀉。黃芩、黃連清熱燥濕以厚腸止利，白術、茯苓、薏苡仁健脾滲濕，培補“后天之本”，皆為臣藥。半枝蓮、白花蛇舌草、藤梨根三藥清熱利濕，解毒消腫，黃精補益脾腎，可減輕放化療后的血液毒性，改善骨髓抑制，共為佐藥。甘草甘緩和中，調和諸藥，為使藥。有學者[4]對雄性小鼠的研究證明了葛根芩連飲聯(lián)合PD-1可顯著豐富腸道菌群，甘油磷脂代謝和鞘磷脂代謝通路顯著富集，且增加了外周血和腫瘤組織中CD8+T細胞的比例，提高其表達干擾素（IFN-γ）和白介素-2（IL-2）水平，有效恢復T細胞功能，增強抗腫瘤療效。韓惠萍等[5]相關試驗證明葛根芩連飲聯(lián)合復方谷氨酰胺腸溶膠囊在晚期結直腸癌FOLFIRI方案化療中，化療相關的胃腸道不良反應發(fā)生率明顯降低。周峰[6]采用葛根芩連飲配合消癌平注射液治療直腸癌術后腹瀉，臨床治愈82.6%，好轉15.2%。此外，耿翠翠等[7]用葛根芩連飲合八珍湯加減治療宮頸癌放療所致放射性腸炎，臨床治愈率、有效率均明顯升高，且癌性疲乏、免疫功能指標改善更為明顯。但目前還未有清熱化濕法聯(lián)合術前同步放化療治療晚期直腸癌患者的研究。而本研究結果顯示，葛根芩連飲聯(lián)合術前同步放化療應用于局部晚期直腸癌的治療，在增強放化療療效、減輕毒副反應的效果顯著，提高患者生存質量和保肛率，為局部晚期直腸癌的治療提供了一種新的支持手段，值得臨床推廣應用。