秦萬里 曲劍華 陳維文 陳碩
摘要 目的:評價(jià)涼血除濕解毒法治療尋常型銀屑病的有效性與安全性。方法:計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書館、PubMed、Wiley、Ovid、Clinical Trials.gov、ChiCTR、中文期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、萬方數(shù)據(jù)庫及SIGLE灰色文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫。檢索建庫至2019年3月關(guān)于涼血解毒法治療尋常型銀屑病的隨機(jī)對照研究,依據(jù)Cochrane手冊規(guī)定方法依次對文獻(xiàn)進(jìn)行篩選、數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評價(jià),采用RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果:最終共納入10篇文獻(xiàn),789例尋常型銀屑病患者,2篇為低偏倚文章,其余偏倚風(fēng)險(xiǎn)不確定。Meta分析結(jié)果顯示涼血除濕解毒法可有效提高尋常型銀屑病的臨床有效率(OR=4.84,95%CI=3.09,7.56),降低PASI評分(MD=-2.81,95%CI=-3.98,-1.65)、DLQI評分(MD=-2.66,95%CI=-4.77,-0.55),減少不良反應(yīng)發(fā)生(OR=0.51,95%CI=0.09,2.84)。結(jié)論:目前證據(jù)支持涼血除濕解毒法可提高尋常型銀屑病的臨床療效,改善患者的生命質(zhì)量,且安全性較好。
關(guān)鍵詞 尋常型銀屑病;涼血除濕解毒;隨機(jī)對照;系統(tǒng)評價(jià);Meta分析
Safety and Effectiveness of the Method of Cooling Blood Dehumidification and Detoxification on Psoriasis Vulgaris:a Systematic Review and Meta-analysis
QIN Wanli1,2,QU Jianhua2,CHEN Weiwen2,CHEN Shuo3
(1 Beijing University of Chinese Medicine,Beijing 100029,China; 2 Beijing Hospital of Traditional Chinese Medicine,Capital Medical University,Beijing 100010,China; 3 Beijing Gulou Hospital of Traditional Chinese Medicine,Beijing 100009,China)
Abstract Objective:To evaluate of the effectiveness and safety of the method of cooling blood dehumidification and detoxification in the treatment of psoriasis.Methods:Computer search of Cochrane Library,PubMed,Wiley,Ovid,Clinical Trials.gov,ChiCTR,Chinese Journal Full-text Database(CNKI),Chinese Science and Technology Journal Database(VIP),Chinese Biomedical Literature Database(CBM),Wanfang Database and SIGLE Gray Literature database were retrieved by computer.Randomized controlled studies on the treatment of psoriasis vulgaris with the method of cooling blood and detoxification were searched so far.According to the method specified in the Cochrane Handbook,the literature was screened,data extracted,and quality evaluated,and the RevMan5.3 software was used for meta-analysis.Results:In the end,a total of 10 literature were included,789 patients with psoriasis vulgaris,and 2 were with low-biased papers.The risk of other bias was uncertain.Meta-analysis showed that the method of cooling blood dehumidification and detoxification treatment of psoriasis vulgaris can effectively improve clinical effective rate[OR=4.91,95%CI(3.15,7.67)],decrease PASI score[MD=-3.02,95%CI(-3.54,-2.50)],DLQI[score MD=-2.79,95%CI(-3.86,-1.71)]and the incident of adverse reactions.Conclusion:The current evidence supports the method of cooling blood dehumidification and detoxification could improve the clinical efficacy of psoriasis vulgaris,improve the quality of life,with good safety.
Keywords Psoriasis vulgaris; Cool blood dehumidification and detoxification; Randomized control; System assesment; Meta-analysis
中圖分類號:R242;R751.05文獻(xiàn)標(biāo)識碼:Adoi:10.3969/j.issn.1673-7202.2020.23.019
銀屑?。≒soriasis),中醫(yī)名白疕,是一種以皮膚損害為主要表現(xiàn)的常見、慢性、炎性的多系統(tǒng)疾病,本病基本皮膚損害為紅斑基礎(chǔ)上覆有多層銀白色鱗屑,銀屑病在自然人群中的發(fā)生率為0.1%~11.8%,不同人群存在差異[1-2]。隨著中國城市化進(jìn)程加快、環(huán)境污染、社會競爭加劇等各種因素,中國銀屑病的患病率正在逐年增加。根據(jù)2010年6個(gè)不同地域城市的銀屑病流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示,目前銀屑病的患病率已經(jīng)增長至0.47%[3]。
銀屑病病程較長,病情易反復(fù),纏綿難愈,嚴(yán)重時(shí)皮損泛發(fā)全身,伴皮膚脫屑、干燥、肥厚、瘙癢難耐,病情易反復(fù),常伴隨患者一生。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對銀屑病病因尚不明確,治療和防護(hù)紛繁復(fù)雜,且療效與安全性常常難以兼顧[4]。中醫(yī)藥治療銀屑病歷史悠久、源遠(yuǎn)流長,目前中醫(yī)對本病的辨證論治整體方案認(rèn)識基本達(dá)成一致,“從血論治”是治療本病的最主要的辨證論治方法,血熱證、血燥證和血瘀證是基本證型,其中血熱證往往是病情轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵,臨床充分重視對其的治療,“涼血解毒”作為基本治則,廣泛用于臨床[5]。而濕邪作為其重要的兼夾之邪[6],貫穿銀屑病始終,因而在銀屑病的治療上常在涼血解毒類方藥基礎(chǔ)上加用除濕類中藥[7],??扇〉昧溯^好的臨床療效。近年來,中醫(yī)學(xué)者將涼血除濕解毒法廣泛應(yīng)用于臨床尋常銀屑病的治療,并對其進(jìn)行了大量廣泛而深入的研究,但其存在臨床研究質(zhì)量參差不齊,研究結(jié)果不盡一致等問題。本研究擬采用系統(tǒng)評價(jià)及Meta分析的方法,對“涼血除濕解毒法”治療尋常型銀屑病的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行匯總分析,以期客觀的評價(jià)其有效性和安全性,進(jìn)而為臨床工作提供理論依據(jù)。
1 資料與方法
1.1 文獻(xiàn)檢索
計(jì)算機(jī)檢索計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書館(1988—2019-03)、PubMed(1996—2019-03)、Wiley(1807—2019-03)、Ovid(1988—2019-03)、Clinical Trials.gov(1993—2019-03)、ChiCTR(2007—2019,03)、中文期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI,1956—2019-03)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP,1989—2019-03)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM,1978—2019-03)、萬方數(shù)據(jù)庫(1990—2019-03)及SIGLE灰色文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞包括“銀屑病”“白疕”“涼血解毒”“涼血活血”“涼血除濕解毒”“除濕”“化濕”等;英文檢索詞包括:“Psoriasis”“Chinese Medicine”“herb”“drugs Chinese herbal”“pathogenic”“cooling blood and detoxification”等;采用主題詞檢索結(jié)合自由詞檢索的方式檢索,同時(shí)手工檢索北京中醫(yī)藥大學(xué)圖書館館藏醫(yī)學(xué)圖書和醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)核心期刊以及重要的會議論文等有關(guān)涼血除濕解毒法治療尋常型銀屑病的相關(guān)研究,以期減少漏檢。
1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)
1.2.1 研究類型 臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT),盲法不限。
1.2.2 研究對象 符合公認(rèn)的中西醫(yī)尋常型銀屑病診斷標(biāo)準(zhǔn),患者年齡、種族、性別、地區(qū)均不限。
1.2.3 干預(yù)措施 觀察組采用涼血除濕解毒法中藥湯藥口服,涼血、除濕、解毒類方藥依據(jù)《中華人民共和國藥典(2015版)》選取,對照組采用不含“涼血解毒除濕”方藥的中(成)藥制劑、西藥或安慰劑治療。此外,2組均可給予外用藥物等其他治療,其他治療需組間一致。
1.2.4 結(jié)果指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo):臨床療效、不良反應(yīng);次要結(jié)局指標(biāo):銀屑病面積和嚴(yán)重程度指數(shù)(PASI)評分、生命質(zhì)量指數(shù)(DLQI)評分。
1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)
1)觀察性研究、重復(fù)發(fā)表、綜述、個(gè)案報(bào)道、專家經(jīng)驗(yàn)總結(jié)等文獻(xiàn);2)動物實(shí)驗(yàn)及非原始文獻(xiàn);3)對照組選擇不合理,如非平行對照;4)重要資料報(bào)告不全,如僅有摘要的會議匯編,且聯(lián)系作者未回復(fù)者;5)嚴(yán)重可疑抄襲者。
1.4 資料提取
參照Cochrane協(xié)作網(wǎng)系統(tǒng)評價(jià)員手冊(5.1.0版)對文獻(xiàn)進(jìn)行篩選、數(shù)據(jù)進(jìn)行提取及質(zhì)量評價(jià)(偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具)。提取資料包括納入文章作者與發(fā)表時(shí)間、方法學(xué)治療評價(jià)、干預(yù)措施、干預(yù)時(shí)間、結(jié)局指標(biāo)、不良反應(yīng)、退出失訪等情況。Cochrane質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)包括隨機(jī)分配方法及分配方案隱蔽是否正確和充分,整個(gè)研究過程中是否對所有參與者設(shè)盲,是否采用盲法進(jìn)行結(jié)果評估,是否有完整的結(jié)果數(shù)據(jù),是否選擇性報(bào)告研究結(jié)果,有無其他偏倚來源。依據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)將納入研究分為低偏倚、偏倚風(fēng)險(xiǎn)不確定、高偏倚。以上步驟均由兩位研究者獨(dú)立完成并交叉核對,如遇見分歧,則通過第三位研究者協(xié)助解決。
1.5 統(tǒng)計(jì)分析
采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的統(tǒng)計(jì)軟件RevMan 5.3對所收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。首先對納入的研究進(jìn)行臨床異質(zhì)性和方法性異質(zhì)性分析。用χ2檢驗(yàn),檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.1,若異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P>0.1,I2≤50%時(shí),可認(rèn)為多個(gè)同類研究具有同質(zhì)性,可采用固定效應(yīng)模型計(jì)算合并統(tǒng)計(jì)量。若P≤0.1且I2>50%時(shí),各研究結(jié)果間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性,則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。對臨床異質(zhì)性過大或無法尋找數(shù)據(jù)來源的試驗(yàn)采用描述性分析。當(dāng)納入文獻(xiàn)研究≥10篇,繪制漏斗圖,分析所收集的臨床研究資料的分布形態(tài),判斷是否存在發(fā)表性偏倚。敏感性分析:將質(zhì)量低的研究或者權(quán)重特別大的研究排除后,再合并效應(yīng)量,或進(jìn)行模型互換分別合并統(tǒng)計(jì)量,若結(jié)論無本質(zhì)性改變,則說明Meta分析結(jié)果較穩(wěn)健,反之則穩(wěn)健性較差,對其結(jié)果的解釋須謹(jǐn)慎。
2 結(jié)果
2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果
按照上述檢索策略和資料收集方法,初步檢索收集到可能相關(guān)文獻(xiàn)共1 250篇,中文1 057篇,英文193篇,通過閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要,1 117篇因重復(fù)發(fā)表、綜述、病例回顧研究、動物實(shí)驗(yàn)、對照組設(shè)置不合理等原因而被排除,133篇文獻(xiàn)初步符合預(yù)定要求,通過閱讀全文進(jìn)一步篩選,最終納入13篇文獻(xiàn)進(jìn)行下一步分析,進(jìn)一步提取全文數(shù)據(jù)過程中發(fā)現(xiàn)3篇文章統(tǒng)計(jì)學(xué)方法及數(shù)據(jù)單位有誤,未能聯(lián)系上原作者予排除,最終納入10篇[8-17],其中中文9篇[8-16],英文1篇[17]。文獻(xiàn)檢索及篩選過程見圖1。
2.2 納入研究的基本特征
共納入的10篇研究[8-17],發(fā)表年限在2008—2017年,參加試驗(yàn)者均在中國大陸,共789例尋常型銀屑病患者,年齡18~65歲,觀察組中藥方藥多為自擬方,依據(jù)《中華人民共和國藥典(2015版)》選取涼血常用藥為生地黃、紫草、丹參、金銀花、牡丹皮、青黛、赤芍、水牛角、梔子;除濕常用藥為:土茯苓、菝葜、白鮮皮、苦參、梔子、酒大黃;解毒常用藥為菝葜、鬼箭羽、浮萍、連翹、白鮮皮、大青葉、板藍(lán)根、山豆根。其中涼血、除濕、解毒藥物均為觀察組中主要方藥,療程8~16周。各項(xiàng)研究觀察的指標(biāo)主要包括臨床有效率、不良反應(yīng)(安全性評價(jià)),治療前后PASI評分、DLQI評分指標(biāo)等變化情況。納入的文獻(xiàn)中8篇描述了臨床療效[8,10-16],5篇描述了治療前后PASI評分變化[8-9,12,14,17];3篇描述了治療前后DLQI評分變化[9,12,17],5篇描述不良反應(yīng)發(fā)生情況[10-12,14,17]。具體特征見表1。
2.3 納入研究的質(zhì)量評價(jià)
納入的10研究中,4篇以隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行分組[7-8,15,17],余僅提及隨機(jī)字樣,未描述具體隨機(jī)方法;2篇采用雙盲[12,17],1篇采用單盲[13],其余均未提及盲法;3篇提及退出[12-13,17],其中2篇提到具體退出原因[12,17],均未做意向性分析。經(jīng)綜合分析,納入的10項(xiàng)臨床隨機(jī)對照研究中,2篇文獻(xiàn)質(zhì)量為低偏倚,質(zhì)量較高,余8篇偏倚風(fēng)險(xiǎn)不確定。見表2,圖2~3。
2.4 Meta分析結(jié)果
2.4.1 臨床療效 納入研究中有8篇報(bào)道了涼血除濕解毒法治療尋常型銀屑病的臨床療效[8,10-16],共700例尋常型銀屑病患者,其中觀察組355例,對照組345例。各研究具有同質(zhì)性(χ2=1.12,P=0.99,I2=0%),采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量,Meta分析結(jié)果顯示采用涼血除濕解毒法可有效提高尋常型銀屑病臨床療效(OR=4.84,95%CI=3.09,7.56)。見圖4。
2.4.2 不良反應(yīng) 納入研究中5篇報(bào)道了不良反應(yīng)[10-12,14,17],其中觀察組出現(xiàn)不良反應(yīng)共62例,主要為惡心、腹瀉、口干苦、皮膚瘙癢紅斑,對照組共79例,主要為口干、口苦、黏膜充血、腹瀉、月經(jīng)不規(guī)則、瘙癢加重。對該5篇研究進(jìn)行Meta分析,各研究間存在異質(zhì)性(χ2=14.59,P=0.006,I2=73%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量,結(jié)果顯示與對照組比較,涼血除濕解毒方藥用于尋常型銀屑病的可降低其不良反應(yīng)的發(fā)生(OR=0.51,95%CI=0.09,2.84)。見圖5。
2.4.3 PASI評分變化 5個(gè)臨床研究報(bào)道了治療后的PASI評分變化[8-9,12,14,17],共317例患者,其中觀察組161例,對照組156例,各研究間存在異質(zhì)性(χ2=15.52,P<0.000 01,I2=74%,采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量,Meta分析結(jié)果顯示采用涼血除濕解毒法治療尋常型銀屑病在降低皮損面積和嚴(yán)重程度方面優(yōu)于對照組(MD=-2.81,95%CI=-3.98,-1.65)。見圖6。
2.4.4 DLQI評分變化 3篇,臨床研究報(bào)道了治療后的DLQI評分變化[9,17],共149例患者,其中觀察組77例,對照組72例,異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各研究具有同質(zhì)性(χ2=3.04,P=0.22,I2=34%),采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。Meta分析結(jié)果顯示與對
照組比較,涼血除濕解毒法方藥內(nèi)服可有效改善尋常型銀屑病患者生命質(zhì)量(MD=-2.66,95%CI=-4.77,-0.55)。見圖7。
2.4.5 發(fā)表偏倚與敏感性檢驗(yàn) 選取有效率為指標(biāo)繪制漏斗圖。該漏斗圖較對稱,提示存在發(fā)表偏倚的可能性較小。本研究在2組統(tǒng)計(jì)分析中試用固定及隨機(jī)效應(yīng)模型同時(shí)各效應(yīng)量合并,2種方法所得結(jié)論未見差異,同時(shí),通過剔除權(quán)重較高的文章后合并效應(yīng)量,與剔除前比較,結(jié)論仍無差異,說明Meta結(jié)果較穩(wěn)健,可信度較高。見圖8。
3 討論
銀屑病是一種常見的慢性皮膚病,目前中醫(yī)學(xué)者對本病的辨證論治整體方案基本達(dá)成一致,認(rèn)為本病的辨證論治規(guī)律是“辨血為主,從血論治”,熱壅血絡(luò)則發(fā)紅斑,趙炳南、朱仁康、金起鳳認(rèn)為“血分有熱”是其發(fā)病主要原因,因熱致毒,毒損其膚,治療強(qiáng)調(diào)涼血解毒法作為基本治療之法[18]。此外,針對銀屑病的病因及遷延難愈易反復(fù)特點(diǎn),諸多醫(yī)家考慮與濕邪相關(guān),如我國第一部證候?qū)W全書,隋朝巢元方《諸病源候論》“干癬”候:“皆是風(fēng)濕邪氣客于腠理,復(fù)值寒濕,與血?dú)庀嗖薄!锻馀_秘要·乾濕癬方一十五首》亦載:“病源干癬但有匡郭,皮枯索,搔之白屑出是也,皆是風(fēng)濕邪氣客于腠理,復(fù)值寒濕與血?dú)庀嗖?。均?qiáng)調(diào)了本病濕邪相關(guān)?,F(xiàn)代中醫(yī)皮膚專家杜錫賢教授同樣強(qiáng)調(diào)在銀屑病發(fā)生發(fā)展過程中,濕邪的重要性,銀屑病皮損,其狀如鎧甲,又似膠如漆,堪稱“重濁”,其病程反復(fù),遷延難愈,濕邪為陰邪,易凝滯經(jīng)絡(luò),使肌膚腫脹或結(jié)為斑塊,又濕性黏滯,所致疾病多病程較長纏綿難愈且易復(fù)發(fā)[19]。因此,中醫(yī)醫(yī)家在銀屑病的治療上強(qiáng)調(diào)“熱”“毒”“瘀”,認(rèn)為銀屑病以血熱邪實(shí)為主,濕邪兼夾其中,治療上常把涼血解毒除濕法貫穿始終。諸多醫(yī)家將此法用于銀屑病的治療并做了臨床研究[12,14],但尚缺乏規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。
基于上述觀點(diǎn),我們遵循循證醫(yī)學(xué)方法,對近年來采用涼血除濕解毒法治療尋常型銀屑病臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)的有效性和安全性進(jìn)行了系統(tǒng)評價(jià)與Meta分析,以期客觀地評價(jià)其有效性和安全性,進(jìn)而為臨床工作提供理論依據(jù)。本研究所選取文獻(xiàn),觀察組采用中藥治療,基本治則均以涼血除濕解毒為主,目前證據(jù)支持涼血除濕解毒法治療尋常型銀屑病在提高臨床療效,降低皮損面積和嚴(yán)重程度并且在改善皮膚病生命質(zhì)量及降低不良反應(yīng)發(fā)生方面具有更好的優(yōu)勢。但本研究在對PASI評分、不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)進(jìn)行數(shù)據(jù)匯總過程中,發(fā)現(xiàn)各研究間存在異質(zhì)性,其異質(zhì)性可能包括如病情輕重、干預(yù)措施的不盡相同等所致,因此,其此2篇Meta分析結(jié)果有待于進(jìn)一步驗(yàn)證。
本系統(tǒng)評價(jià)共納入研究的10篇文獻(xiàn),2篇為高質(zhì)量文獻(xiàn),結(jié)果穩(wěn)健。但納入文獻(xiàn)在研究設(shè)計(jì)上存在以下局限性和問題。1)所有的RCT都無樣本含量的估計(jì),個(gè)別研究樣本含量過少,這可能降低試驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性[17]。2)隨機(jī)方法及分配方案隱藏:隨機(jī)分配及分配方案隱藏作為RCT過程中排除主觀因素重要的措施,然而,大部分文章所能鑒定為隨機(jī)對照研究的標(biāo)志僅僅為文章中提及采用“隨機(jī)”字樣,多數(shù)文獻(xiàn)并沒有說明具體的隨機(jī)方法及如何進(jìn)行隨機(jī)方案的隱藏。3)缺少盲法的使用:本研究中結(jié)局指標(biāo)為臨床療效、PASI評分、DLQI評分、不良反應(yīng)發(fā)生情況,在療效評估上主觀因素可能較大影響其結(jié)果判斷,而在納入所有RCT研究者,僅3篇采用盲法,由于中藥的應(yīng)用方式的特殊性,使此類研究對醫(yī)生和(或)患者施盲具有一定的難度和局限性所致。4)對研究指標(biāo)的設(shè)計(jì)需中點(diǎn)指標(biāo)和終點(diǎn)指標(biāo)兼顧更能說明問題,此次納入的文章中缺少長期隨訪及終點(diǎn)事件的觀察。此外,結(jié)局指標(biāo)判斷標(biāo)準(zhǔn)不盡統(tǒng)一,缺少規(guī)范化的具備中醫(yī)特色的結(jié)局觀察指標(biāo)及隨訪信息。因此,今后研究應(yīng)嚴(yán)格遵循循證醫(yī)學(xué)方法,開展中醫(yī)藥大樣本、多中心、前瞻性隨機(jī)對照研究,更好地將中醫(yī)藥用于銀屑病的防治上。同時(shí),本系統(tǒng)評價(jià)因原始研究的數(shù)量、設(shè)計(jì)及報(bào)告等原因,同樣尚存在一些缺陷。1)由于原始資料的有限性,本系統(tǒng)評價(jià)對“涼血除濕解毒”類方藥治療尋常型銀屑病做了整體評價(jià),并未針對某一方藥進(jìn)行具體評價(jià),為下一步研究需解決問題。2)檢索為中、英文,所有患者均來自中國大陸,或許存在語言及地區(qū)偏倚。
總之,目前證據(jù)支持涼血除濕解毒法可提高尋常型銀屑病的臨床療效,提高患者生存率,且安全性較好,為臨床用藥提供了一定的依據(jù)。但仍需設(shè)計(jì)更為嚴(yán)謹(jǐn)、大樣本量、多中心的隨機(jī)對照、雙盲臨床試驗(yàn),進(jìn)一步來證實(shí)結(jié)論。
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(2019-06-26收稿 責(zé)任編輯:楊覺雄)