佟 亮 蔣志偉 李 晨 李 凡 葛 偉 胡海霞 王 陵△ 夏結(jié)來△

【提 要】 目的 在折扣因子D的基礎(chǔ)上，提出一種新的貝葉斯方法用于評價多區(qū)域臨床試驗中目標區(qū)藥物的療效，并探討本方法的可行性。方法 以Ⅱ期臨床試驗中收集到目標藥物的種族信息作為樣本信息，類似藥物或同類藥物的臨床試驗收集到的種族信息作為先驗信息，構(gòu)建折扣因子D的后驗分布，并進一步計算加權(quán)Z檢驗統(tǒng)計量ZW的后驗分布，比較先驗分布分別為無信息先驗、共軛先驗和分層先驗時D后驗分布的特點，并比較不同類型D的后驗分布對試驗檢驗效能的影響。結(jié)果 當歷史信息的信息量相對樣本信息很小時，則后驗均值主要由樣本信息決定，后驗分布的信息量基本接近樣本信息的量，當歷史信息的量逐漸增大時，后驗均值逐漸向歷史信息均值靠攏，后驗分布的信息量也逐漸增大。檢驗效能由D的后驗均值決定，與D的變異程度無關(guān)。結(jié)論 本研究提出的貝葉斯方法可以較好地模擬實際情況，具有良好的實際意義和可操作性。

某藥物在國外注冊上市后，由于種族差異對藥物有效性和安全性的潛在影響，并不能直接在國內(nèi)注冊上市。若忽略該藥物在國外積累的臨床試驗資料則需要在國內(nèi)完整重復整個藥物研發(fā)過程，不僅會造成大量的資源浪費，而且會使國內(nèi)患者不能及時得到有效藥物的治療[1-2]。多區(qū)域臨床試驗(multi-regional clinical trial，MRCT)是目前解決上述問題的主要方法，即全球各個國家或地區(qū)在同一個臨床試驗方案的指導下，同步進行臨床試驗，試驗結(jié)束后可同時對各國家或地區(qū)的藥物療效和安全性作出評價，達到同期注冊上市的目的。然而考慮到MRCT中各參與國家或地區(qū)的種族差異問題，MRCT整體得出有效結(jié)論后如何將MRCT的結(jié)果推廣至各參與國家或地區(qū)，尚缺乏權(quán)威、公認的統(tǒng)計學方法，各參與國家或地區(qū)的審評機構(gòu)對MRCT的接受程度和審批要求也不盡相同。國內(nèi)外生物統(tǒng)計學家就上述問題提出了不同的方法[3-6]。

鑒于上述問題，本研究擬采用貝葉斯方法，賦予D更具體的實際意義，擬合Ⅲ期臨床試驗前積累的種族信息，構(gòu)建相對客觀的D后驗分布，并同時體現(xiàn)其集中趨勢和離散趨勢，進一步評價TE區(qū)藥物療效。結(jié)合公式推導和Monte Carlo模擬，研究不同D的先驗分布對其后驗分布的影響以及不同D的后驗分布對試驗檢驗效能的影響，探討該方法的可行性。

材料與方法

1.試驗設(shè)計

假定MRCT階段的樣本量為NMRCT，其中包括NNTE個NTE受試者，NTEM個TE受試者，LCT階段包括NTEL個TE受試者。D的原定義是NNTE個NTE受試者可打折成D×NNTE個TE受試者進行了試驗。本研究在Wang的基礎(chǔ)上賦予D更具體的實際意義：假定部分NTE區(qū)受試者和TE區(qū)受試者種族相似程度高，這部分受試者可直接視為目標區(qū)受試者進行了試驗，該部分受試者所占的比例為D，其它NTE區(qū)受試者和TE區(qū)受試者種族相似程度低，這部分受試者不能提供信息給TE區(qū)受試者，其所占比例為1-D。則D的定義可轉(zhuǎn)換為在虛擬實驗中，NTE區(qū)的受試者相當于TE區(qū)受試者進行了試驗的比例，在這種定義下，NNTE個NTE受試者仍可打折成D×NNTE個TE受試者進行了試驗。如此估計D就轉(zhuǎn)換為估計在虛擬試驗中NTE區(qū)某個受試者是否可以等價于TE區(qū)的受試者進行了試驗，可以從個體的角度來評價種族相似性?；谶@種實際意義，本研究通過貝葉斯方法擬合樣本信息和歷史信息，在Ⅲ期臨床試驗開展前構(gòu)建D的后驗分布，得到Ⅲ期臨床試驗數(shù)據(jù)后構(gòu)建ZW的后驗分布。若P(ZW>1.96)>C，則認為目標區(qū)的藥物有效，C為某預(yù)先設(shè)定的界值。

2.構(gòu)建D的后驗分布

(1)樣本信息

由于Ⅲ期臨床試驗的目的主要是評價藥物的療效，對不同區(qū)域受試者的種族方面信息收集較少，且D應(yīng)在Ⅲ期臨床試驗前確定，而Ⅱ期臨床試驗會對受試者進行藥代動力學和藥效動力學研究，對受試者的種族信息研究相對深入，故本研究提出可在原有Ⅱ期臨床試驗基礎(chǔ)上，更進一步收集Ⅱ期臨床試驗受試者的種族信息，成立專家組，評定N個NTE區(qū)受試者中，可視為TE區(qū)受試者的人數(shù)X，以此可構(gòu)建D的似然函數(shù)：

(2)歷史信息

本研究中以已完成的與目標藥物類似或相同種類的藥物臨床試驗所積累的種族信息作為先驗信息，先驗分布可分為以下三種情況。

①無信息先驗

本研究中的似然函數(shù)形式，不能直接確定無信息先驗。采用Jeffreys提出的方法[16]，用Fisher信息陣行列式的平方根作為D的無信息先驗。求解步驟如下：

參數(shù)的對數(shù)似然函數(shù)

a.Fisher信息陣

b.D的無信息先驗密度

事實上，先驗分布并不是唯一的，當先驗分布取Be(1，1)，即取0～1之間的均勻分布時，對結(jié)果的影響也不大。

②共軛先驗分布

假定D的先驗分布為π(D)～Be(α，β)，則后驗分布為：

由此可知，當先驗分布取貝塔分布時，D的后驗分布仍為貝塔分布，故D的共軛先驗密度形式為Be(α，β)。

假定在類似或同類藥物的臨床試驗中，收集到較全面的種族信息的NTE區(qū)受試者例數(shù)為N0，其中可視為TE區(qū)受試者的例數(shù)為X0，則構(gòu)建的共軛先驗中α=X0，β=N0-X0。

③分層先驗

在利用類似或同類的藥物所積累的種族信息數(shù)據(jù)構(gòu)建共軛先驗時，經(jīng)專家評定，NTE區(qū)受試者可視為TE區(qū)受試者的例數(shù)X0可能不是一固定的值，而是在某個范圍內(nèi)以某種形式分布。故我們引入貝葉斯層次模型，賦予α一先驗分布，即超先驗，則先驗分布由原來的貝塔分布形式的共軛先驗變成了分層先驗。

(3)擬合D的后驗分布

①無信息先驗和共軛先驗時的后驗分布

②分層先驗時的后驗分布

由于采用分層先驗時，先驗分布的函數(shù)形式比較復雜，積分計算困難，難以得到后驗分布的函數(shù)形式，故利用馬爾科夫鏈蒙特卡洛(markov chain monte carlo，MCMC)方法進行模擬得出采用分層先驗時D的后驗分布。在本部分中，我們用α代表對歷史信息的不確定性，α的均值相同，波動范圍越大，對歷史信息就越不確定。先驗分布取Be(α，40-α)，其中α按α=12、α～uniform(10，14)、α～uniform(8，16)、α～uniform(6，18)四種情況進行模擬。Ⅱ期臨床試驗中N=40，X=20。比較α取不同超先驗時，對后驗分布的影響。

利用SAS 9.4 MCMC過程步模擬生成分層先驗時D的后驗分布的流程如圖1所示：

圖1 分層先驗條件下的后驗分布生成流程圖

3.D的后驗分布對檢驗效能的影響

參數(shù)設(shè)置：當先驗信息為無信息先驗或共軛先驗時，D的后驗分布仍為貝塔分布Be(a，b)；當先驗信息取分層先驗時，D的后驗分布難以用具體的函數(shù)形式表示，可通過MCMC模擬得出。本部分取NMRCT=500，NNTE=400，NTEM=100，NTEL=46，C=0.5、0.6。分以下幾種情況模擬：

情況3：分層先驗的后驗分布：

情況4：采用經(jīng)典頻率學派方法，若ZW>1.96，則判定目標藥物有效，D=0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9。

模擬流程圖如圖2所示：

其中SZNTE、SZTE為NTE區(qū)和TE區(qū)Z檢驗統(tǒng)計量的樣本值，ZNTE、ZTE為NTE區(qū)和TE區(qū)Z檢驗統(tǒng)計量的總體值。

結(jié) 果

1.無信息先驗和不同形式的貝塔先驗對D后驗分布的影響

當取無信息先驗時，后驗均值為0.5，后驗方差為0.002451，這與樣本信息中D的均值和方差基本是一致的。

以N0為橫軸，后驗均值和后驗方差為縱軸，繪制散點圖后發(fā)現(xiàn)，當N0比較小時，D的后驗均值接近于0.5，即樣本信息的均值，隨著N0逐漸增大，D的后驗均值逐漸向0.3靠攏，即逐漸接近歷史信息的均值。當N0=N=100時，后驗均值=0.4，為樣本信息和歷史信息的均值。隨著N0增大，D后驗方差逐漸減小,見圖3。

圖2 檢驗效能計算流程圖

圖3 不同形式的貝塔先驗對后驗均值的影響

2.不同形式的分層先驗對D后驗分布的影響

隨著α波動范圍逐漸增大時，先驗均值基本不變，先驗標準差逐漸增大，后驗均值逐漸向樣本均值0.5靠攏，后驗標準差逐漸增大，見表1。

表1 不同形式的分層先驗對后驗均值和方差的影響

3.不同D的后驗分布對試驗檢驗效能的影響

當C取值相同時，情況1、情況2、情況3中檢驗效能隨后驗均值變化的曲線基本重合，檢驗效能均隨后驗均值增大并逐漸趨于平穩(wěn)。相同的后驗均值條件下，檢驗效能在C=0.6相對C=0.5時相對較低。情況4為采用經(jīng)典頻率學派計算檢驗效能，C=0.5時，情況1、情況2、情況3和情況4的曲線基本重合，見圖4。

圖4 不同后驗分布的后驗均值對檢驗效能的影響

討 論

本研究在Wang提出折扣因子D的基礎(chǔ)上賦予D更具體的實際意義，進一步提出了一種MRCT中評價TE區(qū)藥物療效的貝葉斯方法，并結(jié)合公式推導和Monte Carlo模擬研究了不同D的先驗分布對其后驗分布的影響以及不同D的后驗分布對試驗檢驗效能的影響，探討了該方法的可行性。

在本研究中，N0、N的大小分別表示歷史信息和樣本信息信息量的大小，收集到的受試者例數(shù)越多，表明收集到的種族信息越全面，信息量越大。在模型上先驗分布、似然函數(shù)和后驗分布的標準差代表信息量的大小，標準差越小，表明對D的分布范圍越確定，信息量越大。當α取一定范圍內(nèi)的均勻分布時，代表研究者對前期收集到的種族信息不太確定，信息量小，且均勻分布波動范圍越大，信息量越小，用分層先驗擬合這種情況時，正好體現(xiàn)了這一結(jié)果。綜合結(jié)果可以看出，當歷史信息的信息量相對樣本信息很小時，則后驗均值主要由樣本信息決定，后驗分布的信息量基本接近樣本信息的量，當歷史信息的量逐漸增大時，后驗均值逐漸向歷史信息均值靠攏，后驗分布的信息量也逐漸增大，模型可以較好地模擬實際情況。

本方法中，用情況1、情況2、情況3可以不失一般性地代表D可能出現(xiàn)的所有后驗分布情況。本研究提出的貝葉斯方法中D的后驗均值即對應(yīng)原頻率學派方法[13]中的D值，而D的后驗標準差則可反映D的變異程度，由結(jié)果可以看出：試驗的檢驗效能主要受D后驗均值或D值影響，而與D的變異程度關(guān)系不大，即只要D的后驗均值固定，無論收集到多少受試者評價D都對檢驗效能沒有影響，但是在構(gòu)建后驗分布時，應(yīng)盡可能全面地收集樣本信息和歷史信息，收集信息的多少雖然不能直接影響檢驗效能，但是可能會影響后驗均值估計的準確性，即如果收集信息過少，可能會導致D后驗均值估計不準確。本研究提出的貝葉斯方法較原頻率學派方法[13]的優(yōu)勢在于可將D的變異程度納入考慮，假定兩種不同的情況：一種情況是沒有收集到任何有用信息來評價D，D的后驗分布為Be(1，1)，另一種情況是假定收集到100名NTE區(qū)受試者的詳細種族相關(guān)信息，其中50名可等價于TE區(qū)受試者進行了試驗，D的后驗分布為Be(100，100)，雖然兩種假定情況下D的后驗均值均為0.5，但是第二種假定情況把握更大，D的變異更小，對應(yīng)更大的檢驗效能較為合理。若采用原頻率學派方法[13]，不考慮D的變異，兩種假定情況D均為0.5，檢驗效能相同，不符合實際情況，而本研究提出的貝葉斯方法則為考慮D的變異對檢驗效能的影響提供了基礎(chǔ)，可在本研究提出的貝葉斯方法基礎(chǔ)上進一步利用D的后驗標準差對ZW進行調(diào)整，從而使D的變異程度較大時對應(yīng)較小的檢驗效能。

本研究提出了一種根據(jù)Ⅱ期臨床試驗種族信息和歷史種族信息確定折扣因子D，并進一步評價TE區(qū)藥物療效的貝葉斯方法。本方法允許研究者從生物個體的角度對種族差異作出評定，對種族差異的評價更加客觀，并且既能體現(xiàn)D的集中趨勢，又能體現(xiàn)D的離散趨勢，具有良好的實際意義。不足之處在于沒有給出一個NTE區(qū)受試者可以等價于一個TE區(qū)受試者的量化標準，本研究建議主要通過藥代動力學、藥效動力學和療效數(shù)據(jù)進行判斷，兼顧可能導致區(qū)域間藥物療效差異的其他因素，這將會在以后的工作中結(jié)合實踐予以補充。