劉婷婷 劉銳鋒 歐陽(yáng)水根 魏璽儀 劉志強(qiáng) 張 明 陶 娜 牛瑞軍 郭 晴 陶發(fā)利 楊文翠

（甘肅省腫瘤醫(yī)院放療科 蘭州730000）

近年來(lái)，乳腺癌發(fā)病率不斷升高且呈年輕化趨勢(shì)，嚴(yán)重威脅女性生命健康和生活質(zhì)量。局部復(fù)發(fā)通常是乳腺癌治療失敗的第一征象，而胸壁區(qū)域是乳腺癌復(fù)發(fā)最常見(jiàn)的部位［1-2］。乳腺癌根治術(shù)后胸壁復(fù)發(fā)比例高達(dá)94%［3］。在乳腺癌術(shù)后患者放射治療時(shí)，常采用硅膠填充物（Bolus），這在劑量學(xué)上具有提高皮膚表面劑量的優(yōu)勢(shì)［4］。胸壁輪廓不平整需要避免Bolus與皮膚之間空腔，有研究表明空腔大小會(huì)影響靶區(qū)劑量分布，造成劑量不確定性［5-6］。理想狀態(tài)下，添加的Bolus 是貼服在皮膚表面上的。而實(shí)際情況中，Bolus 越厚，在胸壁曲面上產(chǎn)生的空腔越大。本文在計(jì)劃系統(tǒng)上模擬乳腺癌根治術(shù)后患者使用Bolus時(shí)產(chǎn)生的空腔對(duì)劑量學(xué)的差異，探討最優(yōu)方案，提高Bolus使用的可靠性。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

隨機(jī)入組甘肅省腫瘤醫(yī)院放療科2018 年4 月至2019 年6 月收治的乳腺癌行根治術(shù)及腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)后且胸壁彎曲程度較大的女性患者20例，卡氏體力狀態(tài)評(píng)分＞90 分，年齡28～60 歲，中位年齡54 歲。本研究獲得患者及家屬知情同意，符合我院倫理委員會(huì)要求。

1.2 CT掃描與感興趣器官勾畫(huà)

患者仰臥于碳纖維板上，上肢上舉交叉握手柄，熱塑體膜固定體位。平靜呼吸狀態(tài)下東芝Asteion4 CT（Computed tomography）進(jìn)行掃描。掃描條件：層厚0.5 cm，層間距0.5 cm，電壓120 kV，電流250 mA。在定位CT影像上勾畫(huà)臨床靶區(qū)（Clinical target volume， CTV）范圍，計(jì)劃靶區(qū)（Planning target volume，PTV）在CTV 基礎(chǔ)上外擴(kuò)0.5 cm形成［7］。勾畫(huà)食管、氣管、肱骨頭、甲狀腺、患側(cè)肺等危及器官，以及輔助結(jié)構(gòu)環(huán)形區(qū)域（Ring），Ring離靶區(qū)3 mm，寬度為5 mm。

1.3 獲取空腔大小

取病人胸壁曲面輪廓。分別將厚度為10 mm、5 mm、3 mm 疊加在2 mm 上（（2+3）mm）的Bolus置于輪廓上。Bolus化學(xué)成分為聚苯乙烯的組織補(bǔ)償膠體凝膠。硅膠與輪廓置于固體水，并CT下行掃描，獲取不同厚度Bolus與曲面形成的空腔大小。

1.4 治療計(jì)劃

依據(jù)20 例病人輪廓在不同Bolus 設(shè)置下行CT掃描的空腔大小，Oncentra 系統(tǒng)（版本4.1，醫(yī)科達(dá)，瑞典）上設(shè)計(jì)4套IMRT計(jì)劃方案：Plan1為模擬實(shí)際治療下10 mm Bolus 與皮膚之間存在的空腔；Plan2為模擬實(shí)際治療下5 mm Bolus與皮膚之間存在的空腔；Plan3 為模擬實(shí)際治療下2 mm 和3 mm Bolus 依次疊放與皮膚之間存在的空腔；Plan4為理想狀態(tài)下10 mm Bolus帖服在皮膚表面。處方劑量50 Gy，覆蓋90%的靶區(qū)體積。

1.5 治療計(jì)劃評(píng)價(jià)指標(biāo)

PTV 和危及器官的評(píng)價(jià)指標(biāo)：PTV 接受≥105%、110% 和115% 處方劑量百分體積V105%、V110%、V115%以及靶區(qū)最大劑量Dmax，以及對(duì)靶區(qū)劑量分布、適形指數(shù)（Conformal index， CI）和均勻性指數(shù)（Uniformity index， HI）進(jìn)行比較；患側(cè)肺接受≥5 Gy、10 Gy、20 Gy 和30 Gy 照射的體積百分比V5、V10、V20、V30、以及平均劑量Dmean；肱骨頭接受≥45 Gy 照射體積百分比V45以及平均劑量Dmean；食管接受≥45 Gy 照射體積百分比V45以及平均劑量Dmean；氣管接受≥45 Gy 照射體積百分比V45以及平均劑量Dmean；甲狀腺接受≥45 Gy 照射體積百分比V45以及平均劑量Dmean；輔助結(jié)構(gòu)Ring 接受≥40 Gy、45 Gy照射體積百分V40、V45。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法

采用SPSS 19.0 進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。定量測(cè)定數(shù)據(jù)以xˉ± s表示，對(duì)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)進(jìn)行ShapiroWilk正態(tài)性檢驗(yàn)。存在不服從正態(tài)分布的數(shù)據(jù)，故統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)采用樣本非參數(shù)Friedman M 檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)a=0.05。若有差異，采用配對(duì)樣本W(wǎng)ilcoxon 符號(hào)秩檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)a=0.05（雙尾）。

2 結(jié)果

2.1 CT掃描下Bolus與空腔大小的關(guān)系

一例患者輪廓在CT 掃描下不同厚度Bolus 與輪廓形成的空腔如圖1所示。由圖1可見(jiàn)，固體水上的曲面輪廓與Bolus易在曲面彎曲程度較大的地方形成空腔。Bolus越厚與曲面形成的空腔越大。10 mm Bolus 最大達(dá)16 mm，5 mm Bolus 最大達(dá)8 mm，3 mm Bolus最大達(dá)4 mm；(3+2)mm Bolus可測(cè)量Bolus疊加之間空隙最大達(dá)2 mm。

圖1 患者10 mm(a)、5 mm(b)、(2+3)mm(c)Bolus與輪廓之間空腔大小(固體水與Bolus在CT影像上表現(xiàn)為白色區(qū)，Bolus與輪廓以及輪廓與固體水之間空隙表現(xiàn)為黑色區(qū)域，示意圖均選取CT影像中空腔最大的層面)Fig.1 Cavity size between the 10 mm(a),5 mm(b),(2+3)mm(c)bolus with the outline,respectively(solid water and bolus appear as white areas on CT images,the gap between Bolus and outline with outline and solid water appears as black area.The schematic diagram selects the obvious layer of cavity in CT image)

2.2 4種治療計(jì)劃對(duì)靶區(qū)的劑量學(xué)分析

4種計(jì)劃靶區(qū)指標(biāo)值相比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p＞0.05），結(jié)果如表1 所示。4 種計(jì)劃劑量分布比較如圖2 所示。由圖2 可見(jiàn)，從上至下依次為Plan1、Plan2、Plan3、Plan4 的靶區(qū)劑量包繞線(xiàn)，綠線(xiàn)包繞劑量50 Gy 靶區(qū)體積，紅線(xiàn)包繞劑量55 Gy靶區(qū)體積。Plan1靶區(qū)橫斷面、矢狀面和冠狀面空腔附近存在較大范圍的熱點(diǎn)，從矢狀面和冠狀面可見(jiàn)靶區(qū)近皮膚有劑量不足區(qū)域；Plan2 相比較Plan1 靶區(qū)的熱點(diǎn)范圍和冷點(diǎn)范圍有所減少，但依然存在較大的范圍。Plan3與Plan4能夠較好避免這種問(wèn)題。計(jì)劃靶區(qū)V90%均滿(mǎn)足處方劑量50 Gy。

表1 4種計(jì)劃靶區(qū)劑量學(xué)對(duì)比Table 1 Comparison of dosimetry in four planned target areas

圖2 一例患者的4種計(jì)劃靶區(qū)云圖劑量學(xué)對(duì)比（彩色見(jiàn)網(wǎng)絡(luò)版；（a）、（b）、（c）、（d）依次為Plan1、Plan2、Plan3和Plan4）Fig.2 Comparison of the dosimetry of the four planned target areas in one case(color online;(a),(b),(c),(d)represent for Plan1,Plan2,Plan3,and Plan4)

2.3 4種治療計(jì)劃對(duì)危及器官的劑量學(xué)分析

Plan1、Plan2、Plan3、Plan4 的危及器官比較

結(jié)果見(jiàn)圖3，劑量比較見(jiàn)表2。

圖3 4種計(jì)劃存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的危及器官兩兩進(jìn)一步分層分析（彩色見(jiàn)網(wǎng)絡(luò)版；縱坐標(biāo)0.05代表檢驗(yàn)水準(zhǔn)，低于此線(xiàn)的對(duì)比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異）Fig.3 Further stratification analysis of organs at risk which exist statistical differences in four plans（color online；the ordinate of 0.05 represents the test level，and the comparison below this line is statistically different）

對(duì)于肱骨頭以及甲狀腺組織，4種計(jì)劃方案均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（p＞0.05）；肺組織除了V30存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（Z=9.533，p=0.023），其余指標(biāo)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（p＞0.05）；食管與氣管的Dmean存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（Z=17.34，p=0.001；Z=10.960，p=0.012），且Ring V40、V45均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（Z=49.740，p=0.000；Z=49.080，p=0.000）。為了分析4種方案對(duì)劑量影響的詳細(xì)信息，我們對(duì)存在差異的危及器官劑量進(jìn)一步分層分析，將4種方案兩兩比較，縱坐標(biāo)的紅色線(xiàn)代表檢驗(yàn)水準(zhǔn)p=0.05，低于此線(xiàn)則代表有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，高于此線(xiàn)代表無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)果表明Plan3與Plan4優(yōu)于其他兩個(gè)方案。

表2 4種治療計(jì)劃危及器官劑量學(xué)對(duì)比Table 2 Comparison of dosimetry in four planned crisis organs

3 討論

ICRU 62報(bào)告建議將目標(biāo)體積納入接受放射治療時(shí)至少接受95%處方劑量的區(qū)域［8］。然而，由于高能輻射束的皮膚建成效應(yīng)，不能將足夠劑量遞送到表面。盡管Bolus的出現(xiàn)和臨床設(shè)備的現(xiàn)代化，仍然存在準(zhǔn)備和使用上的不確定性。實(shí)際上，Bolus 與患者不規(guī)則皮膚的表面不易形成完美接觸，由此產(chǎn)生的空腔影響皮膚次級(jí)建成效果且減少最大和表面劑量。在計(jì)劃設(shè)計(jì)中，TPS添加預(yù)定的Bolus 是以Body 輪廓為基準(zhǔn)服帖的方式，因此在治療計(jì)劃步驟中不能預(yù)測(cè)并考慮空隙的深度，導(dǎo)致計(jì)劃和遞送劑量之間的差異［9-11］。

Moliner 等［12］提 出 了 虛 擬Bolus （Virtual bolus， VB）。在皮膚上添加選定密度和厚度的Bolus，然后將其移除，進(jìn)行治療。對(duì)于乳腺癌患者，VB實(shí)現(xiàn)皮膚區(qū)域的劑量覆蓋，同時(shí)不引入熱點(diǎn)。Kim 等［13］提出一種Bolus 改進(jìn)方式，由3D 打印機(jī)生成的定制Bolus，可增加日常擺位的再現(xiàn)性且有助于克服塊狀Bolus 不帖服造成空腔的缺點(diǎn)。侯彥杰等［14］也做了相關(guān)研究，證實(shí)定制的Bolus能夠減少空隙，提高皮膚表面劑量。BENOIT等［15］提供了濕紗布Bolus，能夠減少空氣Bolus 和表面之間的間隙。

我們研究表明空隙的存在及大小對(duì)靶區(qū)的影響主要表現(xiàn)在靶區(qū)的熱點(diǎn)與冷點(diǎn)，對(duì)靶區(qū)的劑量值并無(wú)顯著影響。從三維劑量分布圖可看出Plan1與Plan2空腔附近靶區(qū)聚集不等范圍的高量區(qū)，且近皮膚區(qū)域卻出現(xiàn)劑量不足現(xiàn)象。這可以解釋為：X射線(xiàn)進(jìn)入組織后，其后方氣腔無(wú)法達(dá)到充分的反向散射條件，從而產(chǎn)生跌落效應(yīng)；射線(xiàn)離開(kāi)氣腔后因次級(jí)電子的累積而產(chǎn)生建成效應(yīng)。兩種效應(yīng)的結(jié)果均使空氣組織界面的劑量下降，且次級(jí)電子離開(kāi)空腔，電子射程達(dá)到空腔后組織引起電子污染，導(dǎo)致空腔后的組織出現(xiàn)熱點(diǎn)［16］。且空腔越大冷點(diǎn)和熱點(diǎn)越大，這與Stroka 等［17］研究結(jié)果一致。Bolus 越薄與曲面形成的空腔越小，靶區(qū)熱點(diǎn)與冷點(diǎn)均有減少。

莫威等［18］提出，在胸部放療中，為了更好地預(yù)防放射性肺炎發(fā)生需重視V5、V10等低劑量區(qū)肺體積比的限制情況。AKIN 等［19］報(bào)道了乳腺癌放療后對(duì)甲狀腺功能的影響。放射性食管炎、氣管炎是胸部腫瘤患者放射治療的主要不良反應(yīng)之一，亦是影響放射治療療效的主要?jiǎng)┝肯拗菩砸蛩兀?0-21］。肱骨頭的受損影響著患者生存質(zhì)量。IMRT 計(jì)劃靶區(qū)每個(gè)點(diǎn)位的輸出劑量按照需求調(diào)整［22］。在權(quán)衡靶區(qū)與危及器官之間時(shí)，優(yōu)先考慮靶區(qū)的權(quán)重，再考慮危及器官的受量，因此在保證靶區(qū)不受影響的條件下，部分危及器官出現(xiàn)了統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。由于甲狀腺、肱骨頭位于頸部上區(qū)，離胸壁區(qū)域較遠(yuǎn)，因此空腔的存在對(duì)其無(wú)影響；食管、氣管與肺均屬于胸壁野路徑上，空腔對(duì)劑量的影響與路徑有關(guān)，故食管、氣管與肺劑量會(huì)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這種差異主要體現(xiàn)在食管、氣管的平均劑量Dmean，以及肺V30。Ring 作為靶區(qū)與危及器官博弈的緩沖地帶，在V40的劑量上同樣表現(xiàn)出較為明顯差異。Bolus 與皮膚形成的大空隙（大于10 mm）與小空隙（大于5 mm 且小于10 mm）對(duì)食管、氣管、肺存在影響，根據(jù)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，空隙減小明顯降低食管、氣管、肺的劑量。Plan4是一種理想狀態(tài)下的計(jì)劃，在實(shí)際工作中往往不能達(dá)到。而Plan3的設(shè)計(jì)相比其他設(shè)計(jì)，能夠減少靶區(qū)內(nèi)的冷點(diǎn)與熱點(diǎn)，降低危及器官受量，研究表明，空腔過(guò)小，帶來(lái)的劑量影響可以忽略［23］，故可將3 mm的硅膠疊放在2 mm上代替其他方式，將大空腔減小至可以忽略的小空腔。

另外本研究存在一定的局限性：因倫理問(wèn)題，我們空腔獲取方式是在病人拓取的輪廓上進(jìn)行多次CT 掃描，因此在Bolus 覆蓋上采取的固定方式在病人實(shí)際治療中未必完全達(dá)到，尤其是Bolus（2+3）mm中更應(yīng)該注意到固定問(wèn)題。因此建議根據(jù)模型設(shè)計(jì)更加精細(xì)的固定方式，進(jìn)一步提高Bolus可靠性和準(zhǔn)確度。

綜上所述，本研究對(duì)20 例胸壁彎曲程度較大的乳腺癌根治術(shù)后患者進(jìn)行了大量的硅膠與皮膚貼合情況實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示硅膠越薄空腔越小。故推薦Bolus（2+3）mm對(duì)乳腺癌胸壁彎曲程度較大的患者進(jìn)行皮膚劑量補(bǔ)償。