唐貴菊 田塬 王繼婷 蘇松 李亞玲

中圖分類號 R735.7 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2020）12-1487-08

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2020.12.15

摘 要 目的：系統(tǒng)評價(jià)阿帕替尼聯(lián)合經(jīng)動脈化療栓塞術(shù)（TACE）治療中晚期肝癌的有效性和安全性，旨為臨床合理用藥提供循證參考。方法：計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書館、Embase、PubMed、Web of Science、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫，收集阿帕替尼聯(lián)合TACE術(shù)（試驗(yàn)組）對比TACE術(shù)（對照組）治療中晚期肝癌的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT），檢索時(shí)限均為建庫起至2019年9月。篩選文獻(xiàn)、提取資料并采用Cochrane系統(tǒng)評價(jià)員手冊5.1.0推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具和改良Jadad量表評價(jià)納入文獻(xiàn)的質(zhì)量后，采用 Stata 12.0軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入16項(xiàng)RCT，合計(jì)1 043例患者。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者客觀有效率[OR=3.10，95%CI（2.38，4.03），P<0.001]、疾病控制率[OR=3.56，95%CI（2.62，4.83），P<0.001]、生存率[OR=2.40，95%CI（1.86，3.10），P<0.001]以及腹瀉[OR=2.27，95%CI（1.21，4.24），P=0.011]、血壓升高[OR=6.97，95%CI（1.21，40.15），P=0.030]、蛋白尿[OR=12.44，95%CI（2.51，61.71），P=0.002]、手足綜合征[OR=32.50，95%CI（12.03，87.77），P=0.001]發(fā)生率均顯著高于對照組，而治療后血清血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子[SMD=-3.64，95%CI（-5.06，-2.22），P<0.001]、基質(zhì)金屬蛋白酶9[SMD=-3.21，95%CI（-4.31，-2.10），P<0.001]、甲胎蛋白[SMD=-3.54，95%CI（-7.03，-0.06），P=0.046]水平以及骨髓抑制[OR=0.61，95%CI（0.39，0.97），P=0.035]、發(fā)熱[OR=0.63，95%CI（0.42，0.95），P=0.027]、惡心嘔吐[OR=0.70，95%CI（0.51，0.97），P=0.030]發(fā)生率均顯著低于對照組;兩組患者腹痛[OR=0.87，95%CI（0.54，1.39），P=0.547]、皮膚瘙癢[OR=1.63，95%CI（0.36，7.50），P=0.530]發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：阿帕替尼聯(lián)合TACE術(shù)能顯著提高中晚期肝癌患者的臨床療效、延長生存時(shí)間、減少腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，并降低骨髓抑制等TACE術(shù)后相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生，但會增加腹瀉等阿帕替尼相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生。

關(guān)鍵詞 阿帕替尼;經(jīng)動脈化療栓塞術(shù);中晚期肝癌;有效性;安全性;Meta分析

Efficacy and Safety of Apatinib Combined with TACE in the Treatment of Moderate and Advanced Liver Cancer： A Meta-analysis

TANG Guiju1，TIAN Yuan1，WANG Jiting1，SU Song2，LI Yaling3（1. School of Pharmacy， Southwest Medical University， Sichuan Luzhou 646000， China; 2. Dept. of Hepatobiliary， the Affiliated Hospital of Southwest Medical University， Sichuan Luzhou 646000， China; 3. Dept. of Pharmacy， the Affiliated Hospital of Southwest Medical University， Sichuan Luzhou 646000， China）

ABSTRACT ? OBJECTIVE： To systematically evaluate the efficacy and safety of apatinib combined with transcatheter arterial chemoembolization （TACE） in the treatment of moderate and advanced liver cancer， and to provide evidence-based reference for rational drug use in the clinic. ?METHODS： Retrieved from Cochrane Library， Embase， PubMed， Web of Science， SinoMed， CNKI， Wanfang， VIP database， RCTs about apatinib combined with TACE （trial group） versus TACE （control group） in the treatment of moderate and advanced liver cancer were collected from inception to Sep. 2019. After screening the literature and extracting the data， the quality of included literatures was evaluated by using bias risk assessment tool recommended by the Cochrane system evaluator manual 5.1.0 and the modified Jadad scale. Meta-analysis was carried out by using Stata 12.0 software. RESULTS： Totally 16 RCTs were included， involving 1 043 patients. Results of Meta-analysis showed that objective response rate [OR=3.10， 95%CI（2.38，4.03）， P<0.001]， disease control rate [OR=3.56， 95%CI（2.62， 4.83）， P<0.001] and survival rate [OR=2.40， 95%CI（1.86， 3.10）， P<0.001]， the incidence of diarrhea [OR=2.27，95%CI（1.21，4.24），P=0.011]， hypertension [OR=6.97，95%CI（1.21，40.15），P=0.030]， proteinuria [OR=12.44，95%CI（2.51，61.71），P=0.002] and hand foot syndrome [OR=32.50，95%CI（12.03，87.77），P=0.001] of trial group were significantly higher than those of control group. The serum level of VEGF [SMD=-3.64， ?95%CI（-5.06， -2.22）， P<0.001]， MMP-9 [SMD=-3.21， 95%CI（-4.31， -2.10）， P<0.001]， AFP [SMD=-3.54， ? ?95%CI（-7.03， -0.06）， P=0.046] after treatment， the incidence of myelosuppression [OR=0.61，95%CI（0.39，0.97），P=0.035]， fever [OR=0.63，95%CI（0.42，0.95），P=0.027]， nausea and vomiting [OR=0.70，95%CI（0.51，0.97），P=0.030] in trial group were significantly lower than those of control group. There was no statistical significance in the incidence of abdominal pain [OR=0.87， 95%CI（0.54， 1.39）， P=0.547] and skin itching [OR=1.63， 95%CI（0.36， 7.50）， P=0.530] between 2 groups. CONCLUSIONS： Apatinib combined with TACE can significantly improve clinical efficacy， prolong survival time， reduce tumor recurrence and metastasis. It can reduce the occurrence of related ADR as diarrhea after TACE， but increase the occurrence of apatinib-related ADR as myelosuppression.

KEYWORDS Apatinib; Transcatheter arterial chemoembolization; Moderate and advanced hepatocellular carcinoma; Efficacy; Safety; Meta-analysis

我國癌癥發(fā)病率、患者病死率隨人口老齡化加劇而逐年上升，現(xiàn)已位列全球首位[1]。目前，肝癌位居我國癌癥發(fā)病率第5位（26.92%）和病死率第2位（23.72%）[2]，嚴(yán)重威脅患者的健康，給患者及其家屬帶來了巨大痛苦和負(fù)擔(dān)。手術(shù)切除、介入治療、靶向治療等是肝癌治療的主要方法[3]。早期肝癌患者經(jīng)手術(shù)切除后可獲得治愈;但多數(shù)患者確診時(shí)已進(jìn)展為中晚期，以介入治療為主要手段[4]。經(jīng)動脈化療栓塞術(shù)（Transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是最為常用的介入治療手段，但單純的TACE術(shù)存在腫瘤細(xì)胞滅活不徹底的缺點(diǎn)[5]，易導(dǎo)致患者術(shù)后復(fù)發(fā)，且上述復(fù)發(fā)與新生血管生成直接相關(guān)[6]。

阿帕替尼是我國首個(gè)完全自主研發(fā)的新型靶向抗血管生成藥物[7]。研究發(fā)現(xiàn)，中晚期肝癌患者在TACE術(shù)后使用阿帕替尼，可抑制新生血管生成、減緩癌癥進(jìn)展、延長患者生存期、減少復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移[8-10]。但這些研究樣本量較小，大多局限于單中心、回顧性研究，且阿帕替尼聯(lián)合TACE術(shù)治療中晚期肝癌尚缺乏充分的證據(jù)。為此，本研究采用Meta分析的方法系統(tǒng)評價(jià)了阿帕替尼聯(lián)合TACE術(shù)治療中晚期肝癌的有效性和安全性，旨為臨床合理用藥提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）;語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 經(jīng)影像檢查和病理活檢確診的中晚期肝癌患者;患者年齡、性別不限。

1.1.3 干預(yù)措施 對照組患者采用TACE術(shù)，術(shù)后給予止吐、護(hù)胃、保肝等常規(guī)治療。試驗(yàn)組患者在對照組治療的基礎(chǔ)上給予阿帕替尼，用藥1～2周后根據(jù)其耐受情況調(diào)整劑量：若耐受良好或出現(xiàn)輕度不良反應(yīng)，可適當(dāng)增加或維持起始劑量;若出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，則應(yīng)減少劑量或短期（不超過1個(gè)月）停藥觀察，待不良反應(yīng)減輕或消失后再逐步恢復(fù)并調(diào)整劑量。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①客觀有效率（ORR）;②疾病控制率（DCR）;③生存率;④治療后血清血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（VEGF）水平;⑤治療后血清基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）水平;⑥治療后血清甲胎蛋白（AFP）水平;⑦不良反應(yīng)發(fā)生情況。參照實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1版將療效分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD）;ORR=（CR例數(shù)+PR例數(shù)）/總例數(shù)×100%;DCR=（CR例數(shù)+PR例數(shù)+SD例數(shù)）/總例數(shù)×100%[11]。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①主題不符的文獻(xiàn)、二次文獻(xiàn)（如綜述、Meta分析）;②回顧性研究、基礎(chǔ)研究（包括動物實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞試驗(yàn)）、案例報(bào)道、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、會議論文;③無上述結(jié)局指標(biāo)或無法提取可用數(shù)據(jù)的文獻(xiàn);④重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索Cochrane 圖書館、Embase、PubMed、Web of Science、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)（SinoMed）、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞為“中晚期肝癌”“阿帕替尼”“TACE”“經(jīng)動脈化療栓塞術(shù)”;英文檢索詞為“Moderate and advanced hepatocellular carcinoma”“Apatinib”“TACE”“Transcatheter arterial chemoembolization”。檢索時(shí)限均為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2019年9月。采用主題詞與自由詞相結(jié)合的檢索方式。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由2位研究者獨(dú)立檢索文獻(xiàn)，根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)并交叉核對;如遇分歧通過討論解決或請第3位研究者協(xié)商裁定。提取資料包括第一作者、發(fā)表年份、患者例數(shù)、性別、年齡、干預(yù)措施、Child-Pugh肝功能分級、功能狀態(tài)評分（KPS）、隨訪時(shí)間、結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

采用Cochrane系統(tǒng)評價(jià)員手冊5.1.0推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具對納入研究的質(zhì)量進(jìn)行評價(jià)，具體包括隨機(jī)方法是否正確;是否分配隱藏;是否采用盲法;結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整;是否選擇性報(bào)告研究結(jié)果;是否存在其他偏倚來源;各項(xiàng)均分為“低偏倚風(fēng)險(xiǎn)”“高偏倚風(fēng)險(xiǎn)”“不清楚”[12]。同時(shí)，采用改良Jadad量表對納入研究的質(zhì)量進(jìn)行評分，具體包括：隨機(jī)序列的產(chǎn)生（恰當(dāng)2分，不清楚1分，不恰當(dāng)0分）、分配隱藏（恰當(dāng)2分，不清楚1分，不恰當(dāng)0分）、盲法（實(shí)施2分，不清楚1分，未實(shí)施0分）、撤出與失訪（描述1分，未描述0分）;0～3分為低質(zhì)量研究，4～7分為高質(zhì)量研究[13]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Stata 12.0軟件進(jìn)行Meta分析。二分類變量采用比值比（OR）及其95%置信區(qū)間（CI）表示;連續(xù)型變量采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）及其95%CI表示。若各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P>0.1，I 2<50%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析;反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。對結(jié)果的穩(wěn)定性進(jìn)行敏感性分析。采用Beggs檢驗(yàn)和Eggers檢驗(yàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果與納入研究基本信息

初檢得到相關(guān)文獻(xiàn)269篇，采用EndNote X8軟件去除重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，經(jīng)仔細(xì)閱讀題目、摘要和全文后，最終納入文獻(xiàn)16篇[14-29]，共計(jì)1 043例患者，其中對照組521例、試驗(yàn)組522例。文獻(xiàn)篩選流程見圖1;納入研究的基本信息見表1。

2.2 納入研究質(zhì)量評價(jià)結(jié)果

所有研究[14-29]均為RCT;8項(xiàng)研究[15-16，18，21，23-26]描述了隨機(jī)分組方法，均為隨機(jī)數(shù)字表法;1項(xiàng)研究[20]實(shí)施了雙盲法;2項(xiàng)研究[15，28]描述了撤出與失訪情況;所有研究[14-29]均不清楚是否采用分配隱藏;均未發(fā)現(xiàn)選擇性報(bào)告結(jié)果及是否存在其他偏倚來源。10篇[15-16，18，20-21，23-26，28]為高質(zhì)量研究，6篇[14，17，19，22，27，29] 為低質(zhì)量研究，詳見表2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 ORR 15項(xiàng)研究[14-28]報(bào)道了ORR，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.995，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見圖2。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者的ORR顯著高于對照組[OR=3.10，95%CI（2.38，4.03），P<0.001]。

2.3.2 DCR 14項(xiàng)研究[14-26，28]報(bào)道了DCR，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=1.000，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見圖3。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者的DCR顯著高于對照組[OR=3.56，95%CI（2.62，4.83），P<0.001]。

2.3.3 生存率 9項(xiàng)研究[16，18-20，22，24-26，29]報(bào)道了生存率，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.999，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者的生存率顯著高于對照組[OR=2.40，95%CI（1.86，3.10），P<0.001 ]。其中，有7項(xiàng)研究[16，18，20，24-26，29]報(bào)道了 6個(gè)月生存率，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.941，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者的6個(gè)月生存率顯著高于對照組[OR=2.48，95%CI（1.64，3.77），P<0.001]。有7項(xiàng)研究[16，18，22，24-26，29]報(bào)道了12個(gè)月生存率，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.953，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者的12個(gè)月生存率顯著高于對照組[OR=2.16，95%CI（1.43，3.26），P<0.001]。4項(xiàng)研究[19，22，24，29]報(bào)道了24個(gè)月及以上生存率，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.960，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者的12個(gè)月生存率顯著高于對照組[OR=2.69，95%CI（1.59，4.56），P<0.001]，詳見圖4。

2.3.4 治療后血清VEGF水平 8項(xiàng)研究[16，18-19，21，24-26，29]報(bào)道了治療后血清VEGF水平，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P<0.001，I 2=97.1%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見圖5。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者治療后VEGF水平顯著低于對照組[SMD=-3.64，95%CI（-5.06，-2.22），P<0.001]。

2.3.5 治療后血清MMP-9水平 6項(xiàng)研究[16，18，24-26，29]報(bào)道了治療后血清MMP-9水平，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P<0.001，I 2=92.8%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見圖6。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者治療后血清MMP-9水平顯著低于對照組[SMD=-3.21，95%CI（-4.31，-2.10），P<0.001]。

2.3.6 治療后血清AFP水平 3項(xiàng)研究[19，23，27]報(bào)道了治療后血清AFP水平，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P<0.001，I 2=98.3%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見圖7。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者治療后血清AFP水平顯著低于對照組[SMD=-3.54，95%CI（-7.03， -0.06），P=0.046]。

2.3.7 不良反應(yīng) 14項(xiàng)研究[14-17，19-20，22-29]報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生情況。試驗(yàn)組患者骨髓抑制、發(fā)熱、惡心嘔吐發(fā)生率均顯著低于對照組，而腹瀉、血壓升高、蛋白尿、手足綜合征發(fā)生率均顯著高于對照組（P<0.05）;兩組患者腹痛、皮膚瘙癢發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），詳見表3。

2.4 敏感性分析

以治療后血清MMP-9水平為有效性指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析，在剔除楊慶等[25]的研究后，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.182，I 2=35.9%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者治療后血清MMP-9水平顯著低于對照組[SMD=-2.20，95%CI（-2.47，-1.92），P<0.001]，與“2.3.5”項(xiàng)一致，提示結(jié)果穩(wěn)定、可信。以蛋白尿發(fā)生率為安全性指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析，在剔除楊嘉文[16]的研究后，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.844，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者蛋白尿發(fā)生率顯著高于對照組[OR=27.30，95%CI（9.06，82.26），P<0.001]，與“2.3.7”項(xiàng)一致，提示結(jié)果穩(wěn)定、可信。

2.5 發(fā)表偏倚分析

以O(shè)RR、DCR、生存率為指標(biāo)，分別采用Beggs檢驗(yàn)和Eggers檢驗(yàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，以每項(xiàng)獨(dú)立研究OR值對數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)誤為橫坐標(biāo)、OR值的對數(shù)為縱坐標(biāo)繪制漏斗圖，結(jié)果見圖8～圖13。由圖8～圖13可見，ORR的 Beggs檢驗(yàn)的P值為0.124，大于0.05，提示存在發(fā)表偏倚的可能性較小;Eggers檢驗(yàn)的P值為0.017，小于0.05，提示存在一定發(fā)表偏倚。 DCR的Beggs檢驗(yàn)的P值為0.112，Eggers檢驗(yàn)的P值為0.21，均超過0.05，提示存在發(fā)表偏倚的可能性較小。生存率的Beggs檢驗(yàn)的P值為0.495，Eggers檢驗(yàn)的P值為0.899，均超過0.05，提示存在發(fā)表偏倚的可能性較小。

3 討論

肝癌是發(fā)病率高、預(yù)后較差的惡性腫瘤，由于早期癥狀不明顯、病灶隱匿且進(jìn)展迅速，多數(shù)患者確診時(shí)已處于中晚期甚至已轉(zhuǎn)移[4]。根據(jù)國內(nèi)外肝癌的診療規(guī)范與實(shí)踐指南，TACE術(shù)為中晚期肝癌患者的一線推薦治療方案[30-32]。TACE術(shù)可直接增加腫瘤組織局部的化療藥物濃度，增強(qiáng)藥物的殺傷作用;可阻斷腫瘤細(xì)胞的血液供應(yīng)，導(dǎo)致其缺血、缺氧，促使腫瘤細(xì)胞壞死、凋亡[8-10]。但 TACE術(shù)后，殘存的肝癌細(xì)胞可因缺血、缺氧而導(dǎo)致VEGF（與腫瘤血管生成緊密相關(guān)）表達(dá)增加，引起轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)[33-34]。有研究認(rèn)為，MMP-9在腫瘤血管生成、腫瘤生長及轉(zhuǎn)移中具有重要作用，可與VEGF協(xié)同刺激新生血管生成，使殘存的肝癌細(xì)胞通過新生血管獲得營養(yǎng)物質(zhì)而致腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移[18，35-36] 。AFP是肝癌特異性標(biāo)志物，在肝癌診斷及早期篩查中具有重要意義，AFP的高表達(dá)提示肝癌患者預(yù)后不良[37]。由此推測，TACE術(shù)后聯(lián)合使用抗血管生成的靶向藥物，可能是提高肝癌患者療效的有效途徑。

阿帕替尼為一種新型的小分子酪氨酸激酶抑制劑，其與血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體2（VEGFR-2）的親和力是索拉非尼（該藥是被多個(gè)國家批準(zhǔn)用于晚期肝癌的一線用藥）的10倍[7-8]，可通過競爭性抑制VEGF與VEGFR-2的結(jié)合來阻斷腫瘤細(xì)胞新生血管生成，并抑制腫瘤細(xì)胞增殖、遷移[38-40]。該藥自2014年獲批上市用于治療晚期胃癌及胃-食管結(jié)合部腺癌以來，已有大量臨床研究結(jié)果顯示，阿帕替尼在多種實(shí)體瘤（包括肝癌）中顯示出良好的抗腫瘤活性，且副作用可控性較高[41-44]。此外，阿帕替尼還可通過改善腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥來提高傳統(tǒng)化療藥物（尤其是鉑類）的療效[45]，為中晚期肝癌的治療提供了新的選擇。

本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者ORR、DCR、生存率均顯著高于對照組，提示阿帕替尼聯(lián)合TACE術(shù)可顯著提高患者的臨床療效、延長其生存時(shí)間。試驗(yàn)組患者治療后血清VEGF、MMP-9、AFP水平均顯著低于對照組，提示阿帕替尼聯(lián)合TACE術(shù)可降低患者體內(nèi)VEGF、MMP-9、AFP的表達(dá)，阻止腫瘤細(xì)胞新生血管的生成，減少腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，改善患者預(yù)后。安全性方面，試驗(yàn)組患者骨髓抑制、發(fā)熱、惡心嘔吐發(fā)生率均顯著低于對照組，但腹瀉、血壓升高、蛋白尿、手足綜合癥發(fā)生率均顯著高于對照組，兩組患者腹痛、皮膚瘙癢發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示阿帕替尼聯(lián)合TACE術(shù)可減少骨髓抑制、發(fā)熱、惡心嘔吐等TACE術(shù)后相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生，但會增加腹瀉、血壓升高、蛋白尿、手足綜合征等阿帕替尼相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生[37]。本研究納入文獻(xiàn)中，試驗(yàn)組有3例患者并發(fā)嚴(yán)重的手足綜合征，其中有2例患者因此終止治療[28];其余患者耐受良好或癥狀輕微，予以減少劑量、暫停給藥及對癥處理后均好轉(zhuǎn)，表明患者對阿帕替尼引起的不良反應(yīng)基本耐受。

綜上所述，阿帕替尼聯(lián)合TACE術(shù)能顯著提高中晚期肝癌患者的臨床療效、延長生存時(shí)間、減少腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，并減少TACE術(shù)后相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生，但可增加阿帕替尼相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生。本研究的局限性為：（1）納入研究的樣本量較小，可能存在一定的發(fā)表偏倚;（2）納入文獻(xiàn)質(zhì)量不高;（3）多數(shù)研究未描述隨機(jī)分組方法及盲法，且均未報(bào)告分配隱藏方法，可能存在選擇性偏倚和實(shí)施性偏倚;（4）受試者均為國內(nèi)肝癌患者，其結(jié)果可能僅適用于我國患者。故此結(jié)論尚需更多高質(zhì)量、多中心、大樣本的RCT進(jìn)一步證實(shí)。

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（收稿日期：2019-11-03 修回日期：2020-04-28）

（編輯：陳 宏）