美羅培南的藥動(dòng)學(xué)／藥效學(xué)趨向關(guān)系及其增效的選擇適宜性

鄭春茂，陳 碧，譚志美

（湖南省郴州市第一人民醫(yī)院，湖南 郴州 423000）

美羅培南為廣譜β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物，對(duì)革蘭陰性菌、革蘭陽(yáng)性菌及厭氧菌均有強(qiáng)大的抗菌活性[1]，被推薦作為產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶腸桿菌科細(xì)菌的首選治療藥物，臨床廣泛用于嚴(yán)重感染的經(jīng)驗(yàn)性治療[2]。作為時(shí)間依賴(lài)性抗菌藥物，美羅培南的臨床和微生物學(xué)療效的藥動(dòng)學(xué)／藥效學(xué)（PK／PD）靶指數(shù)（或效應(yīng)指標(biāo)）是其游離的血藥濃度水平維持在目標(biāo)菌株最低抑菌濃度（MIC）上的時(shí)間（即fT＞MIC）占給藥間期的百分比（%fT＞MIC）[3]。由于新開(kāi)發(fā)上市的抗菌藥物進(jìn)展緩慢，以及耐藥菌的逐年增多，近年來(lái)，一些學(xué)者開(kāi)始尋找新的給藥策略?xún)?yōu)化美羅培南的給藥方案，以期對(duì)目標(biāo)菌株達(dá)到理想的PK／PD 暴露。為此，延長(zhǎng)輸注給藥時(shí)間成為當(dāng)下的研究熱點(diǎn)。作為一種潛在的有效手段，美羅培南延長(zhǎng)輸注給藥時(shí)間可提高臨床療效已有研究證實(shí)[4-9]。但延長(zhǎng)輸注給藥是否應(yīng)作為必要手段，不論分離菌株的MIC 分布特點(diǎn)如何均應(yīng)采用。美羅培南延長(zhǎng)輸注給藥目前研究與推薦較多的是3 ～4 h。對(duì)于不同MIC 的分離菌株，＜3 h 的延長(zhǎng)輸注（如1 ～2 h）甚至0.5 h 的傳統(tǒng)輸注能否獲得與3 ～4 h 延長(zhǎng)輸注類(lèi)似的PK／PD 效應(yīng)，目前國(guó)內(nèi)也少有報(bào)道。弄清這2個(gè)問(wèn)題對(duì)于分離菌株的MIC 和制訂合理的美羅培南輸注方案非常重要。本研究中擬闡述美羅培南的PK／PD 效應(yīng)、分離菌株的MIC和輸注時(shí)間三者間的趨向關(guān)系，探討延長(zhǎng)輸注給藥所獲得的PK／PD 增效是否對(duì)MIC 具有選擇適宜性，為合理制訂美羅培南的輸注方案提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 PK／PD 效應(yīng)指標(biāo)（%fT ＞MIC）的數(shù)學(xué)模型

美羅培南PK／PD 效應(yīng)指標(biāo)的數(shù)學(xué)模型來(lái)源于公開(kāi)發(fā)表的文獻(xiàn)，采用基于一房室模型的fT＞MIC 靜脈滴注公式對(duì)% fT＞MIC 進(jìn)行校正與計(jì)算，公式[10]如下。

根據(jù)% fT＞MIC 的定義，假設(shè)給藥間期為DI，那么，% fT＞MIC ＝fT＞MIC÷DI×100%。式中，f 為游離藥物分?jǐn)?shù)（1-蛋白結(jié)合率），MIC 單位為mg／L，Tinf為輸注持續(xù)時(shí)間（h），ln 為自然對(duì)數(shù)，R0為零級(jí)輸注速率（mg／h），即單位時(shí)間內(nèi)的藥物輸入量（Dose f÷ Tinf），CL為藥物清除率（L／h），Vd為藥物表觀分布容積（L），e 為自然常數(shù)。

1.2 主要群體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)

美羅培南的主要群體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)（如Vd和CL）來(lái)源于已發(fā)表的以腎功能正常者為研究對(duì)象的研究。當(dāng)基于感染患者為研究對(duì)象獲得的結(jié)果，將首選用于本研究，當(dāng)符合上述條件的文獻(xiàn)較多時(shí)，選擇樣本量相對(duì)較大的隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果。如GON?ALVES-PEREIRA 等[11]綜述了美羅培南在腎功能正常的各種感染患者（包括腹部膿毒癥、敗血癥、腹膜炎和呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎等）中的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)[包括Vd、CL 和生物半衰期（ t1／2）]。其中THALHAMMER 等[12]的隨機(jī)、對(duì)照、交叉研究（樣本量15 例，含肺炎7 例、膿毒癥3 例、全身炎癥窘迫綜合征5 例）旨在比較腎功能正常的成人感染患者使用美羅培南間歇性輸注和持續(xù)性輸注的藥動(dòng)學(xué)差異，該研究報(bào)道了不同輸注方式下美羅培南的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)[間歇性輸注：Vd為（26.6±3.2）L，CL 為（9.4±1.2）L／h；持續(xù)性輸注：Vd為（25.9±5.7）L，CL 為（7.7±1.4）L／h，將其中間歇性輸注獲得的結(jié)果用于本研究]。美羅培南的f，將采用其蛋白結(jié)合率進(jìn)行校正與計(jì)算。文中美羅培南的f 值（0.98）來(lái)源于其原研產(chǎn)品藥品說(shuō)明書(shū)[13]。

1.3 給藥參數(shù)（給藥劑量、間隔時(shí)間及輸注時(shí)間）

根據(jù)美羅培南原研產(chǎn)品藥品說(shuō)明書(shū)[13]及目前用于研究的美羅培南模型方案[14]，對(duì)腎功能正常的感染患者，0.5，1，2 g（均為8 h 給藥1 次，即q 8 h）將作為本研究的考察給藥方案。據(jù)報(bào)道，室溫下美羅培南在溶液中僅能維持6 h 左右[15]，如采用延長(zhǎng)輸注給藥，其輸注時(shí)間應(yīng)控制在6 h 內(nèi)。為對(duì)比0.5 h 的傳統(tǒng)輸注、＜3 h 的較短時(shí)間的延長(zhǎng)輸注（1 ～2 h）與較長(zhǎng)時(shí)間的延長(zhǎng)輸注（4 ～6 h）的PK／PD 效應(yīng)在不同MIC 下的差異，本研究中選擇0.5，1，2，4，6 h 作為美羅培南的考察輸注時(shí)間。

1.4 常見(jiàn)細(xì)菌的MIC 敏感性折點(diǎn)分布

目前，美羅培南對(duì)大部分常見(jiàn)細(xì)菌的MIC 敏感折點(diǎn)范圍為0.125 ～8 mg／L[16]。但考慮到分離菌株對(duì)美羅培南的可能高度耐藥性（即MIC 分布較大）及不同輸注時(shí)間下MIC 較大時(shí)對(duì)美羅培南的PK／PD 影響，本研究中選擇不超過(guò)64 mg／L 范圍的 MIC 值，即0.125，0.25，0.5，1，2，4，8，16，32，64 mg／L 來(lái)考察% fT＞MIC、MIC 和輸注時(shí)間三者間的趨向關(guān)系。

1.5 %fT ＞MIC 的計(jì)算

本研究中采用Excel 表計(jì)算% fT＞MIC 值。將美羅培南的群體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)、給藥參數(shù)和MIC 代入% fT＞MIC 的數(shù)學(xué)模型，計(jì)算0.5，1，2 g（均q 8 h）分別通過(guò)0.5，1，2，4，6 h 輸注對(duì)MIC 的值分別為0.125，0.25，0.5，1，2，4，8，16，32，64 mg／L 的% fT＞MIC 值。

1.6 %fT ＞MIC、MIC 和輸注時(shí)間的趨向關(guān)系及延長(zhǎng)輸注給藥對(duì)MIC 的選擇適宜性

根據(jù)對(duì)應(yīng)的% fT＞MIC、MIC 和輸注時(shí)間，繪制三者間的趨向圖，探索% fT＞MIC 與MIC 和輸注時(shí)間的趨向關(guān)系，據(jù)此探討應(yīng)具有怎樣的MIC 分布特征的分離菌株最適宜采用延長(zhǎng)輸注給藥，并闡釋前述2個(gè)需解決的主要問(wèn)題。

2 結(jié)果

2.1 fT ＞MIC 及% fT ＞MIC 值

美羅培南各方案在不同輸注時(shí)間下對(duì)不同MIC 的fT＞MIC 及對(duì)應(yīng)的% fT＞MIC 值見(jiàn)表1 和表2。不同的輸注時(shí)間，美羅培南0.5 g q 8h 對(duì)MIC≤1 mg／L，1 g q 8 h對(duì)MIC≤2 mg／L，2 g q 8 h 對(duì)MIC≤4 mg／L 的分離菌株，% fT＞MIC 恒定為100%；隨著MIC 的升高，0.5 g q 8 h 對(duì)MIC ＝2 ～4 mg／L、1 g q 8 h 對(duì)MIC ＝4 ～8 mg／L、2 g q 8 h 對(duì)MIC ＝8 ～16 mg／L 的分離菌株，% fT＞MIC隨著輸注時(shí)間的延長(zhǎng)而升高；但隨著MIC 的進(jìn)一步增大，0.5gq8h 對(duì)MIC≥8mg／L、1gq8h 對(duì)MIC≥16mg／L、2 g q 8 h 對(duì)MIC≥32 mg／L 的分離菌株，% fT＞MIC 隨著輸注時(shí)間的延長(zhǎng)而降低。

2.2 %fT ＞MIC、MIC 和輸注時(shí)間的趨向關(guān)系及延長(zhǎng)輸注給藥對(duì)MIC 的選擇適宜性

根據(jù)% fT＞MIC、MIC 和輸注時(shí)間的對(duì)應(yīng)值繪制三者的趨向圖（見(jiàn)圖1）。美羅培南不同的給藥方案下，三者的趨向關(guān)系均可分為S，M，L 3個(gè)區(qū)域，在S 區(qū)的MIC 或分離菌株，% fT＞MIC 與輸注時(shí)間無(wú)關(guān)，均恒定為100%；在M 區(qū)的MIC 或分離菌株，% fT＞MIC 隨著輸注時(shí)間的延長(zhǎng)而升高；在L 區(qū)的MIC 或分離菌株，% fT＞MIC 隨著輸注時(shí)間的延長(zhǎng)反而降低。三者的關(guān)系形象地呈現(xiàn)為“底邊左移的開(kāi)口三角形（見(jiàn)圖1 各分圖右上角圖形）”關(guān)系。可知，對(duì)于S 區(qū)域的MIC，無(wú)須延長(zhǎng)輸注；M 區(qū)域的MIC，延長(zhǎng)輸注有利；L 區(qū)域的MIC，延長(zhǎng)輸注不利。故延長(zhǎng)輸注獲得的PK／PD 增效對(duì)MIC 具有選擇適宜性，即對(duì)MIC 處在M 區(qū)域的分離菌株最適宜采用延長(zhǎng)輸注給藥。

表1 美羅培南各方案在不同輸注時(shí)間下對(duì)不同MIC 的fT ＞MIC 值（h）

3 討論

表2 美羅培南各方案在不同輸注時(shí)間下對(duì)不同MIC 的% fT ＞MIC 值（%）

臨床常需根據(jù)藥物的PK／PD 特點(diǎn)來(lái)設(shè)計(jì)或優(yōu)化包括劑量、給藥間隔、速率（或給藥持續(xù)時(shí)間）和給藥方式（如靜脈注射或靜脈滴注）等在內(nèi)的給藥方案，特別是藥效預(yù)期結(jié)果與藥物的PK／PD 特點(diǎn)具有明確關(guān)系的部分抗菌藥物[17-18]。美羅培南屬時(shí)間依賴(lài)性抗菌藥物，直接反映臨床和微生物學(xué)效果的PK／PD 指標(biāo)是% fT＞MIC[3]。因此，采用% fT＞MIC 作為評(píng)價(jià)指標(biāo)來(lái)設(shè)計(jì)或優(yōu)化美羅培南給藥方案較合理。根據(jù)fT＞MIC 和% fT＞MIC 的數(shù)學(xué)模型，延長(zhǎng)輸注給藥實(shí)為通過(guò)增加fT＞MIC來(lái)提高% fT＞MIC 達(dá)到PK／PD 增效的目的。本研究中以% fT＞MIC 作為美羅培南的PK／PD 效應(yīng)指標(biāo)來(lái)考察不同輸注時(shí)間的% fT＞MIC 與MIC 的趨向關(guān)系及其延長(zhǎng)輸注給藥對(duì)MIC 的選擇適宜性。

圖1 美羅培南各給藥方案的% fT ＞MIC、MIC 和輸注時(shí)間的趨向關(guān)系

美羅培南延長(zhǎng)輸注給藥治療銅綠假單胞菌與黏質(zhì)沙雷菌引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，革蘭陰性菌引起的呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎及發(fā)熱伴中性粒細(xì)胞減少的患者，均較傳統(tǒng)輸注效果更優(yōu)[6-9]。上述案例中分離的菌株均為美羅培南敏感菌株。但對(duì)于非敏感菌株或MIC 較高的分離菌株（如敏感性折點(diǎn)＞8 mg／L 甚至＞16 mg／L），美羅培南延長(zhǎng)輸注給藥是否仍能改善臨床療效，目前可用的臨床數(shù)據(jù)較有限。但據(jù)PK／PD 理論研究顯示，美羅培南大劑量延長(zhǎng)輸注給藥（如1 ～2 g q 8 h 輸注3 h）對(duì)MIC ＝4 ～8 mg／L 的中敏菌株能提高藥物的PK／PD 暴露[19]。同時(shí)，另2 項(xiàng)研究也顯示[20-21]，美羅培南延長(zhǎng)輸注給藥，如1 g q 8 h 輸注3 h 或0.5 g q 4 h 輸注4 h（日劑量均為3 g），對(duì)MIC≤8 mg／L 的分離菌株均顯示了相對(duì)較好的PK／PD 效應(yīng)，但對(duì)MIC≥16 mg／L 的分離菌株，卻顯示了較差的PK／PD 暴露。其原因可能為單純的延長(zhǎng)輸注給藥不僅降低了藥物的峰濃度，也延遲了藥物的達(dá)峰時(shí)間[14]，對(duì)MIC 較大的分離菌株是不利的。因此推測(cè)，美羅培南延長(zhǎng)輸注給藥可能僅對(duì)部分分離菌株有較好的PK／PD 增效作用。

本研究結(jié)果顯示，美羅培南不同的給藥方案，延長(zhǎng)輸注僅對(duì)MIC 在M 區(qū)域的分離菌株有明顯的PK／PD增效作用，對(duì)S 區(qū)域的分離菌株無(wú)必要，而對(duì)L 區(qū)的分離菌株不利。表明美羅培南延長(zhǎng)輸注僅對(duì)部分MIC 分離菌株有較好的PK／PD 增效作用。另外，% fT＞MIC、MIC 與輸注時(shí)間的“底邊左移的開(kāi)口三角形”關(guān)系形象地描述了美羅培南PK／PD 效應(yīng)與MIC 的選擇性關(guān)系，只有0.5 g q 8 h 對(duì)MIC ＝2 ～4 mg／L 的分離菌株、1 g q 8 h 對(duì) MIC ＝4 ～8 mg／L 的 分 離 菌 株、2 g q 8 h 對(duì)MIC ＝8 ～16 mg／L 的分離菌株，延長(zhǎng)輸注才可有效增加PK／PD 效應(yīng)。提示在獲得分離菌株的MIC 前，不可盲目采用延長(zhǎng)輸注給藥，否則可能會(huì)適得其反。同時(shí)，也提示了藥敏試驗(yàn)中精確的MIC 報(bào)告對(duì)于制訂合理的美羅培南方案（包括輸注方案）非常重要。

根據(jù)精確的MIC 報(bào)告制訂合理的美羅培南方案，本研究也提供了重要的參考信息。一般認(rèn)為，美羅培南的PK／PD 指數(shù)達(dá)到40% ～50%的靶標(biāo)即可獲得較穩(wěn)定與理想的殺菌效應(yīng)[19]，但對(duì)下呼吸道感染，可能需達(dá)到54%甚至76%的靶標(biāo)[22-23]。由本研究結(jié)果可知，如藥敏報(bào)告美羅培南對(duì)分離菌株的MIC≤1 mg／L，0.5 g q 8 h 0.5 h 輸注即可，即使對(duì)下呼吸道感染也無(wú)須采用3 ～4 h 的延長(zhǎng)輸注，因?yàn)樵摲桨覆粌H可達(dá)到100%的PK／PD 靶標(biāo)（＞76%），而且還縮短輸注時(shí)間（較延長(zhǎng)輸注而言）可大幅提高患者的輸液依從性；如分離菌株的MIC ＝2 ～4 mg／L，若繼續(xù)采用0.5 g q 8 h 用于下呼吸道感染，3 ～4 h 延長(zhǎng)輸注效果可能并不理想，應(yīng)進(jìn)一步延長(zhǎng)輸注時(shí)間至6 h，否則需采用1 ～2 g q 8 h；如分離菌株的MIC ＝8 mg／L，對(duì)于下呼吸道感染，至少需采用1 g q 8 h 并延長(zhǎng)輸注時(shí)間至6 h，否則需采用2 g q 8 h；如分離菌株的MIC ＝8 ～16 mg／L，則需采用2 g q 8 h輸注6 h 的延長(zhǎng)輸注方案，方可對(duì)下呼吸道感染獲得理想效果；如分離菌株的MIC ＞16 mg／L，則只能選擇其他更敏感的抗菌藥物。

本研究結(jié)果表明，應(yīng)根據(jù)分離菌株的MIC 合理采用延長(zhǎng)輸注給藥，美羅培南0.5 g q 8 h 對(duì)于MIC≤1 mg／L、1 g q 8 h 對(duì)MIC≤2 mg／L、2 g q 8 h 對(duì)MIC≤4 mg／L 的分離菌株無(wú)須采用延長(zhǎng)輸注給藥，0.5 g q 8 h對(duì)MIC ＝2 ～4 mg／L、1 g q 8h 對(duì)MIC ＝4 ～8 mg／L，2 g q 8 h 對(duì)MIC ＝8 ～16 mg／L 的分離菌株最適宜采用延長(zhǎng)輸注給藥。但上述方案對(duì)是否需要采用延長(zhǎng)輸注給藥的對(duì)應(yīng)MIC 值可能存在偏移，因美羅培南的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)存在個(gè)體差異，該差異可能會(huì)導(dǎo)致% fT＞MIC 值不同，尤其是肝、腎功能不全者。而這在文中并未闡述，這也是本文的局限所在。盡管如此，本文提示，在沒(méi)有獲得分離菌株的MIC 前，不可盲目采用延長(zhǎng)輸注給藥，延長(zhǎng)輸注給藥所獲得的PK／PD 增效對(duì)分離菌株是具有選擇適宜性的。對(duì)于臨床制訂美羅培南給藥方案，特別是能否采用延長(zhǎng)輸注給藥時(shí)間提供了理論參考價(jià)值，但這一結(jié)果尚需臨床數(shù)據(jù)佐證。