HIV感染/AIDS并發(fā)結(jié)核病住院患者發(fā)生藥物性肝損傷的影響因素分析

王艷 何畏 黃濤 吳桂輝

結(jié)核病是HIV感染者和AIDS患者常見的機(jī)會(huì)性感染和首要死亡原因，同時(shí)HIV感染也是目前已知的可促使結(jié)核潛伏感染發(fā)展成為活動(dòng)性結(jié)核病的首要風(fēng)險(xiǎn)因素[1]。據(jù)2019年WHO[2]全球結(jié)核病報(bào)告估算，2018年結(jié)核病新發(fā)患者約為1000萬(wàn)例，其中HIV陽(yáng)性者86.2萬(wàn)例，占全部HIV陽(yáng)性者的11%，且有25萬(wàn)例死于結(jié)核??；HIV/MTB雙重感染已成為全球重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題，疾病負(fù)擔(dān)沉重。藥物性肝損傷(drug-induced liver injury，DILI)是HIV/MTB雙重感染患者治療過(guò)程中常見的不良反應(yīng)[3-4]，其中抗結(jié)核藥品所致DILI的發(fā)生率為2.0%～28.0%[5]。筆者為此探討分析HIV感染/AIDS并發(fā)結(jié)核病治療過(guò)程中出現(xiàn)DILI的危險(xiǎn)因素，以期為臨床診治提供參考。

對(duì)象和方法

一、研究對(duì)象

1. 一般資料：回顧性收集成都市公共衛(wèi)生臨床醫(yī)療中心2017年收治的HIV感染/AIDS并發(fā)結(jié)核病且符合入組標(biāo)準(zhǔn)的164例患者臨床資料，包括性別、年齡、結(jié)核病類型(單一肺結(jié)核、單一肺外結(jié)核、肺內(nèi)外結(jié)核并存)、HIV感染途徑(靜脈注射毒品)、是否并發(fā)乙型或丙型病毒性肝炎(HBV或HCV)、CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、是否行AIDS高效聯(lián)合抗反轉(zhuǎn)錄病毒療法(highly active antiroviral therapy，HAART)、使用磺胺類藥品情況、是否使用抗真菌藥品等。其中男141例(86.0%)，女23例(14.0%)；年齡18～80歲，平均(42.5±12.3)歲。以抗結(jié)核藥品治療2周內(nèi)是否發(fā)生DILI為標(biāo)準(zhǔn)將患者分為肝損傷組(87例)和無(wú)肝損傷組(77例)。

2.納入標(biāo)準(zhǔn)：同時(shí)滿足以下條件：(1)年齡為18～80歲(<18歲者可能涉及藥品超說(shuō)明書使用；>80歲者可能會(huì)因生理特點(diǎn)、消化道不良反應(yīng)等導(dǎo)致抗結(jié)核藥品劑量減量使用，甚至無(wú)法保證全部抗結(jié)核藥品的使用，涉及變量更多)；(2)處于無(wú)癥狀期或AIDS期的未進(jìn)行HAART的HIV感染/AIDS患者，或開始抗病毒治療>3個(gè)月[6]的HIV感染/AIDS并發(fā)結(jié)核病患者；(3)初治結(jié)核病且入院時(shí)未服用過(guò)抗結(jié)核藥品；(4)有抗結(jié)核藥品治療前1個(gè)月內(nèi)CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的檢測(cè)值。

3.排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)入院時(shí)已出現(xiàn)肝功能異常者；(2)并發(fā)肝硬化及肝臟惡性腫瘤者；(3)入院時(shí)已行抗結(jié)核藥品治療者；(4)并發(fā)其他自身免疫性疾病者，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡等；(5)妊娠和哺乳期者。

二、研究方法

1.抗結(jié)核藥品治療方案：根據(jù)患者個(gè)體情況制定個(gè)性化用藥[5]，藥品包括異煙肼(INH)、利福平(RFP)、利福布汀(Rfb)、吡嗪酰胺(PZA)、鏈霉素(Sm)、阿米卡星(Am)、左氧氟沙星(Lfx)、莫西沙星(Mfx)、環(huán)絲氨酸(Cs)。

2.相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)及定義：(1)HIV/AIDS診斷參照文獻(xiàn)[6-7]。(2)結(jié)核病診斷符合《WS 288—2017肺結(jié)核診斷》標(biāo)準(zhǔn)[8]。(3)DILI[9]：在使用藥品過(guò)程中由于藥品或其代謝產(chǎn)物的變態(tài)反應(yīng)所致的病理過(guò)程，可以表現(xiàn)為無(wú)癥狀丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高，也可表現(xiàn)為急性肝炎，甚至發(fā)生暴發(fā)性肝細(xì)胞壞死，少數(shù)患者可表現(xiàn)為慢性肝炎。(4)抗結(jié)核藥品致肝毒性的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：可有或無(wú)乏力、惡心、納差、右上腹痛、黃疸等肝炎癥狀，滿足肝損傷診斷最低指標(biāo)，結(jié)合我院生化參考指標(biāo)，以ALT>37 U/L和(或)總膽紅素(TBIL)>20.5 μmol/L為生化指標(biāo)異常，判定為肝損傷。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用 SPSS 20.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料以“率(%)”表示，組間差異的比較采用χ2檢驗(yàn)。采用單因素和多因素logistic回歸分析兩組患者發(fā)生DILI的影響因素。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、發(fā)生DILI的單因素分析

單因素分析顯示，發(fā)生DILI與CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、抗真菌藥品的使用相關(guān)(表1)。

二、發(fā)生DILI的多因素logistic回歸分析

對(duì)多分類變量的年齡、結(jié)核病類型、CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)分別參照“≥60歲、肺結(jié)核+肺外結(jié)核、≥414個(gè)/μl”進(jìn)行啞變量設(shè)置，具體見賦值表2。多因素logistic回歸分析結(jié)果表明，使用抗真菌藥品及CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)在200～<414個(gè)/μl之間是雙重感染患者發(fā)生DILI的危險(xiǎn)因素，見表3。

討 論

HIV感染/AIDS是MTB感染發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素， HIV感染/AIDS患者較HIV陰性者發(fā)生結(jié)核病的危險(xiǎn)性明顯增加[10-11]；同時(shí)結(jié)核感染也是導(dǎo)致HIV感染和AIDS患者死亡的主要因素之一，約占其死亡原因的1/3[12]。HIV/MTB雙重感染者的治療面臨巨大的挑戰(zhàn)，其中發(fā)生藥品所致不良反應(yīng)嚴(yán)重影響著患者的治療依從性及治療結(jié)局，且以DILI的發(fā)生率居首位，也是結(jié)核病患者中斷化療的最常見原因之一[13-14]。因此，對(duì)DILI做進(jìn)一步研究，對(duì)減輕患者痛苦、提高治療依從性、指導(dǎo)臨床用藥、減少耐藥發(fā)生、減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)等具有重要意義。

表1 HIV感染/AIDS并發(fā)結(jié)核病患者發(fā)生藥物性肝損傷影響因素的單因素分析

注括號(hào)外數(shù)值為“患者例數(shù)”，括號(hào)內(nèi)數(shù)值為“構(gòu)成比(%)”

表2 變量賦值表

表3 HIV感染/AIDS并發(fā)結(jié)核病患者抗結(jié)核治療過(guò)程中發(fā)生藥物性肝損傷影響因素的多因素logistic回歸分析

本研究顯示，在年齡方面，雙重感染的各階段患者發(fā)生DILI的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與既往文獻(xiàn)報(bào)道相符[15]，可能與本研究中符合HIV感染/AIDS入組標(biāo)準(zhǔn)的老年患者例數(shù)較少有關(guān)，且對(duì)納入的老年患者在臨床活動(dòng)中制定抗結(jié)核藥品治療方案時(shí)，均避免選用PZA等肝損傷風(fēng)險(xiǎn)較大的藥品；另外，性別方面、是否并發(fā)肺外結(jié)核對(duì)DILI的發(fā)生率并無(wú)明顯影響，也與文獻(xiàn)[16]報(bào)道一致；但有無(wú)靜脈注射毒品史與發(fā)生DILI差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與既往報(bào)道不同[4,16]，可能與本組患者靜脈注射毒品吸毒者例數(shù)較少，部分患者隱瞞靜脈注射毒品史，亦或與以往非感染?？漆t(yī)院患者病史采集不全有關(guān)。同時(shí)，乙型與丙型肝炎在兩組患者間的差異也均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與既往報(bào)道HIV感染并發(fā)結(jié)核病患者同時(shí)罹患乙型或丙型肝炎者DILI的發(fā)生率較未同時(shí)罹患乙型或丙型肝炎患者高的結(jié)果不同[17]；可能與本研究納入患者中乙型肝炎病毒抗原陽(yáng)性患者有31例、丙型肝炎抗體陽(yáng)性患者有18例，存在樣本量不足有關(guān)；也可能因本研究住院患者均未采用標(biāo)準(zhǔn)化抗結(jié)核藥品治療方案，而采用可明顯減少肝損傷發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)性化選藥方案有關(guān)；而且，由于本研究住院患者病情均普遍嚴(yán)重，部分患者采用了預(yù)防性護(hù)肝治療，可能造成統(tǒng)計(jì)結(jié)果有一定的偏倚。

有報(bào)道認(rèn)為，結(jié)核病類型與CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)相關(guān)。當(dāng)CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)<200個(gè)/μl時(shí)，患者易發(fā)生肺外結(jié)核或血行播散性結(jié)核；當(dāng) CD4+T 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)<50個(gè)/μl時(shí)，肺外結(jié)核好發(fā)[1]。本研究結(jié)果顯示，當(dāng)CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)<50個(gè)/μl時(shí)，雙重感染患者肺外結(jié)核的發(fā)生率為66.7%，與50個(gè)/μl≤CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)<100個(gè)/μl時(shí)的肺外結(jié)核發(fā)生率(65.4%)較為接近，但明顯高于CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)>100個(gè)/μl時(shí)的41.7%；同時(shí)，通過(guò)單因素分段統(tǒng)計(jì)分析顯示，僅CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)在200～<414個(gè)/μl范圍內(nèi)時(shí)與肝損傷的發(fā)生相關(guān)，進(jìn)一步多因素logistic回歸分析提示CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)在200～<414個(gè)/μl時(shí)出現(xiàn)肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高。目前相關(guān)分析文獻(xiàn)較少，而鄒俊等[16]認(rèn)為，CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)在100～200個(gè)/μl之間的患者肝損傷發(fā)生率最高，與本結(jié)果稍有差異，但均提示肝損傷發(fā)生更易出現(xiàn)在CD4+T 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)極低或正常值以下的患者中。發(fā)生原因可能為：藥品及其活性代謝產(chǎn)物作為半抗原與內(nèi)源性蛋白質(zhì)共價(jià)結(jié)合后形成免疫復(fù)合物，使機(jī)體產(chǎn)生抗體，引起免疫反應(yīng)[18]，由于HIV感染導(dǎo)致身體免疫系統(tǒng)破壞，當(dāng)CD4+T 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)較低時(shí)炎癥介導(dǎo)的免疫損傷較輕，隨著CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)逐漸恢復(fù)，機(jī)體發(fā)生免疫重建，但由于同時(shí)發(fā)生的藥品介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)損傷，可能會(huì)出現(xiàn)即使CD4+T 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)達(dá)到200～<414個(gè)/μl時(shí)仍會(huì)發(fā)生肝損傷風(fēng)險(xiǎn)增加的情況。同時(shí)，CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)反映著機(jī)體免疫調(diào)節(jié)功能，當(dāng)CD4+T淋巴細(xì)胞下降到一定程度時(shí)，細(xì)胞免疫功能下降，體液免疫相對(duì)增強(qiáng)，發(fā)生DILI的風(fēng)險(xiǎn)增加；而CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)極度降低時(shí)，患者的體液免疫也降低，免疫性肝損傷機(jī)制可能也相應(yīng)減少[17]。

HIV感染和AIDS并發(fā)結(jié)核病患者除進(jìn)行抗結(jié)核藥品治療外，還要同時(shí)進(jìn)行HAART或其他機(jī)會(huì)感染治療(如抗真菌藥品治療等)，當(dāng)CD4+T 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)<200個(gè)/μl時(shí)需加用磺胺類藥品預(yù)防卡氏肺孢子菌肺炎[6]。本研究結(jié)果顯示，是否行HAART和磺胺類藥品治療等均未發(fā)現(xiàn)與DILI相關(guān)，但抗真菌藥品治療是DILI的危險(xiǎn)因素。有報(bào)道認(rèn)為，抗真菌藥品與抗結(jié)核藥品聯(lián)用可增加HIV感染和AIDS患者藥物性肝毒性風(fēng)險(xiǎn)[15,19-20]，與本研究一致?？紤]與氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑等抗真菌藥品是相對(duì)應(yīng)藥品的肝酶抑制劑[21]，可能會(huì)增加需參加肝臟藥物代謝酶的抗結(jié)核藥品如利福平等的肝損傷風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)；另外，不同的抗真菌藥品產(chǎn)生的肝損傷風(fēng)險(xiǎn)也不同，如氟康唑主要經(jīng)腎臟代謝，少量經(jīng)肝臟代謝[22]，當(dāng)雙重感染住院患者病情復(fù)雜、腎臟負(fù)擔(dān)重、藥品經(jīng)腎臟代謝減少時(shí)可間接增加肝臟負(fù)擔(dān)，造成肝損傷；而伏立康唑、伊曲康唑主要經(jīng)肝臟代謝形成代謝產(chǎn)物，可直接對(duì)肝臟造成損傷[23]。由于雙重感染患者伴有免疫功能明顯受損，并發(fā)真菌等條件致病菌感染機(jī)會(huì)較多，盡管根據(jù)相應(yīng)病原菌選用藥品，但仍不能避免增加肝臟負(fù)擔(dān)及抗結(jié)核藥品的使用風(fēng)險(xiǎn)。但本研究未深入探討不同抗真菌藥品對(duì)肝功能損傷的影響，有待今后做進(jìn)一步研究與分析。

本研究尚有許多不足之處：其一，本研究患者樣本量不足，且均來(lái)自住院患者，多并發(fā)多種疾病，不能代表總體此類患者，可能存在一定的偏倚。其二，本研究為回顧性分析，但因2017年6月本單位更新HIS系統(tǒng)，約50%的患者臨床記錄部分?jǐn)?shù)據(jù)缺失、遺漏，造成相關(guān)因素采集不全，無(wú)法進(jìn)行全面深入的分析闡述。其三，HIV感染的時(shí)間可能對(duì)病情的發(fā)展有一定影響，但本研究發(fā)現(xiàn)部分患者是入院前明確診斷，部分患者因結(jié)核病入院后才發(fā)現(xiàn)HIV感染，還有部分患者自述的HIV感染時(shí)間不一，感染時(shí)間追溯困難，未能進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。其四，患者病情嚴(yán)重程度在搜集病史資料時(shí)未做詳細(xì)劃分，考慮住院患者均病情相對(duì)較重，可能會(huì)對(duì)病情造成干擾。

綜上，HIV感染/AIDS并發(fā)結(jié)核病住院患者在抗結(jié)核藥品治療過(guò)程中，CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)在200～<414個(gè)/μl之間及抗真菌藥品的使用是發(fā)生DILI的危險(xiǎn)因素；在臨床治療過(guò)程中，應(yīng)制定個(gè)體化抗結(jié)核藥品治療方案，密切監(jiān)測(cè)患者肝功能，避免同時(shí)使用肝損傷風(fēng)險(xiǎn)較大的藥品，預(yù)防性使用保肝藥品可能對(duì)減少肝損傷的發(fā)生有一定作用。