李曉來(lái)　張海燕　曹丙輝

摘要：注射劑是藥物制成供人體注射應(yīng)用的無(wú)菌溶液以及供臨床使用配成的溶液與懸浮液的濃溶液與無(wú)菌粉末，包括水針注射液和粉針注射液。而制作粉針注射劑過(guò)程當(dāng)中，都是通過(guò)凍干形式進(jìn)行制備，由于這種制備方式具有非常好的穩(wěn)定性，保存條件較好，成為注射劑制備的主要形式。粉針注射劑的制備過(guò)程當(dāng)中，凍干工藝應(yīng)用越來(lái)越普遍。

關(guān)鍵詞：不同分子結(jié)構(gòu);凍干注射劑;工藝特點(diǎn)

凍干就是通過(guò)真空手段冷凍干燥或者冷凍干燥等，是指在冷凍條件下，將含水料進(jìn)行冷凍干燥使其達(dá)到共晶點(diǎn)溫度以下，變成固體，之后在合適的真空條件下，升高溫度，借助水具有的升華特點(diǎn)，讓冰升華為水蒸氣。通過(guò)制冷系統(tǒng)冷凝器冷凝水蒸氣，讓物料進(jìn)行脫水干燥。這一過(guò)程主要涉及預(yù)凍、一次干燥與二次干燥等，這些步驟彼此獨(dú)立，相互依賴(lài)。通過(guò)廣義層面進(jìn)行分析，凍干過(guò)程非常的復(fù)雜。文中主要對(duì)注射劑藥物分類(lèi)探討，研究研究?jī)龈筛黝?lèi)注射藥劑過(guò)程特點(diǎn)，為相關(guān)工作提供一些參考作用。

一、化學(xué)藥物的凍干

在化學(xué)藥物凍干過(guò)程當(dāng)中，最為重要的是溶液共晶點(diǎn)，是凍干工藝制定的重要的參考。預(yù)凍過(guò)程當(dāng)中，應(yīng)當(dāng)確保在共晶點(diǎn)以下冷凍產(chǎn)品，升華過(guò)程當(dāng)中應(yīng)當(dāng)?shù)陀诠簿c(diǎn)溫度下進(jìn)行，所以產(chǎn)品預(yù)凍和一次升華過(guò)程當(dāng)中，共晶點(diǎn)溫度非常重要。同時(shí)溶液濃度也是一個(gè)非常主要的因素，對(duì)于凍干的時(shí)間和產(chǎn)品質(zhì)量有著至關(guān)重要的影響，過(guò)高或者過(guò)低的濃度條件下不利于凍干，所以保持在4%到25%的水平，更利于凍干產(chǎn)品凍干。

很多藥品在殘留水分要求上都非常的高，所以為了確保產(chǎn)品殘留水分保持在最低水平，必須要控制冷凝器，使其溫度到最低極限，如負(fù)60℃或者以下，產(chǎn)品凍干過(guò)程當(dāng)中。必須要嚴(yán)格根據(jù)產(chǎn)品凍干工藝曲線開(kāi)展相關(guān)的凍干工作，倘若產(chǎn)品數(shù)量以及凍干機(jī)沒(méi)有較大的變化，必須要充分結(jié)合凍干工藝曲線，來(lái)對(duì)相關(guān)關(guān)鍵點(diǎn)數(shù)據(jù)進(jìn)行控制。實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程當(dāng)中，需要對(duì)隔板以及制品和冷凝器溫度等充分重視，嚴(yán)密觀察真空度變化，與相關(guān)要求相符合。對(duì)以上工藝流程嚴(yán)格控制，才能生產(chǎn)出更加優(yōu)質(zhì)的凍干化學(xué)藥物注射劑。

二、疫苗類(lèi)注射劑的凍干

疫苗類(lèi)注射劑凍干起始材料主要為病原微生物以及其代謝產(chǎn)物和其它組成成分等，通過(guò)生物制劑進(jìn)行生產(chǎn)，來(lái)對(duì)人類(lèi)有關(guān)疾病進(jìn)行預(yù)防與治療，發(fā)揮著十分重要的作用。

人體接種疫苗之后，對(duì)人體免疫系統(tǒng)形成刺激，促進(jìn)特異性體液免疫以及細(xì)胞免疫應(yīng)答，使人體對(duì)某種病原微生物產(chǎn)生免疫作用。由于疫苗不同組成成分和不同的生產(chǎn)工藝，主要有滅活疫苗，凍干疫苗，亞單位疫苗和其他疫苗等類(lèi)型。

根據(jù)疫苗凍干過(guò)程相關(guān)的材料屬性進(jìn)行分析，疫苗不僅為大分子藥物類(lèi)別，同時(shí)也為發(fā)酵類(lèi)藥物類(lèi)別。以上對(duì)化學(xué)藥品凍干過(guò)程具有的特點(diǎn)進(jìn)行分析，在疫苗產(chǎn)品凍干過(guò)程當(dāng)中，同樣如此，但是實(shí)際凍干時(shí)間也有一些自身特點(diǎn)，主要體現(xiàn)在：

1.疫苗的不穩(wěn)定批次，是基于疫苗免疫活性成分所組成，疫苗生產(chǎn)時(shí)應(yīng)用的相關(guān)材料以及種類(lèi)不同，再加上復(fù)雜的生產(chǎn)工藝，常常受到很多方面因素影響，應(yīng)當(dāng)利用發(fā)酵形式，來(lái)對(duì)粗品進(jìn)行獲取，所以批次中成分具有很差的魯棒性。

疫苗凍干過(guò)程中，對(duì)物料溶液批間一致性輸入是其中的重點(diǎn)內(nèi)容，由于凍干過(guò)程受到凍干產(chǎn)品共晶點(diǎn)影響，應(yīng)當(dāng)重點(diǎn)考察疫苗批次間共經(jīng)典穩(wěn)定性。通過(guò)結(jié)合案例開(kāi)展研究工作，供經(jīng)典都存在批間差異，這就引發(fā)批次間存在活性外形以及雜志方面的差異。

生產(chǎn)實(shí)際應(yīng)當(dāng)針對(duì)生產(chǎn)過(guò)程當(dāng)中，各個(gè)工藝環(huán)節(jié)于有關(guān)材料，開(kāi)展相應(yīng)的質(zhì)量控制工作，并對(duì)生產(chǎn)的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行制定，在對(duì)工藝進(jìn)行制定時(shí)，在后續(xù)工序當(dāng)中中間產(chǎn)物進(jìn)行加工處理應(yīng)當(dāng)符合相關(guān)質(zhì)量要求，用科學(xué)控制生產(chǎn)實(shí)際產(chǎn)生的偏差和處理程序。

2.佐劑的特點(diǎn)

佐劑為一種特異性免疫增強(qiáng)劑，佐劑和抗原共同注射過(guò)程當(dāng)中，或者在機(jī)體預(yù)先注射，能夠使機(jī)體抗原免疫應(yīng)答作用充分的增強(qiáng)，對(duì)免疫應(yīng)答的改變具有重要的促進(jìn)作用。佐劑通常對(duì)體內(nèi)抗原停留時(shí)間進(jìn)行增加，促使機(jī)體更好地處理抗原，對(duì)淋巴細(xì)胞增殖分化形成刺激。很多因素都會(huì)影響到佐劑的活性，相同的佐劑聯(lián)合不同的抗原進(jìn)行應(yīng)用，免疫應(yīng)答也會(huì)存在很大的差異性。

佐劑存在很多的類(lèi)型，如明礬、酯多糖以及細(xì)胞因子和氫氧化鋁佐劑等。

疫苗注射劑的供經(jīng)典特性可以通過(guò)佐劑來(lái)改變，相關(guān)的研究發(fā)現(xiàn)，疫苗產(chǎn)品主要處于-20℃～-30℃和-30℃～-40℃The共晶點(diǎn)范圍。

三、血液制品注射劑的凍干

這種注射劑主要包括各種人血漿蛋白制品，如人血白蛋白以及人體注射用免疫球蛋白和人胎盤(pán)血白蛋白，可供肌肉注射的人免疫球蛋白，特異性的免疫球蛋白，組織胺類(lèi)人免疫球蛋白和破傷風(fēng)，狂犬病，乙型肝炎免疫球蛋白等。人血漿是血液制品的主要原材料。而人體血漿當(dāng)中有93%左右。都是由水組成，蛋白質(zhì)的含量為7%-8%，在這些蛋白質(zhì)當(dāng)中分離提純生產(chǎn)血液制品。通過(guò)定義分析可以發(fā)現(xiàn)，血液制品也是一種蛋白質(zhì)類(lèi)制劑，所以?xún)龈蛇^(guò)程當(dāng)中蛋白質(zhì)具有的特性，也會(huì)影響凍干過(guò)程。

1.凍干過(guò)程和蛋白質(zhì)活性存在的關(guān)系

對(duì)蛋白質(zhì)活性有影響的因素主要為，如何選擇輔料，在制劑生產(chǎn)過(guò)程當(dāng)中，除了主藥之外，其他的物料都稱(chēng)之為輔料，這也是藥物制劑生產(chǎn)過(guò)程當(dāng)中重要的組成內(nèi)容。在選擇輔料過(guò)程當(dāng)中，需要充分考慮進(jìn)行具有的特點(diǎn)，同時(shí)還要充分考慮藥物給藥的途徑科學(xué)的進(jìn)行選擇，所以主藥和輔料之間不應(yīng)當(dāng)出現(xiàn)不良反應(yīng)，不能對(duì)測(cè)定制劑含量以及檢查有關(guān)物質(zhì)形成影響。凍干時(shí)確保蛋白以及輔料都凍結(jié)成冰，升華過(guò)程當(dāng)中共晶混合物不能出現(xiàn)化狀態(tài)，不然會(huì)喪失掉很多蛋白質(zhì)的活性。

2.蛋白質(zhì)晶型與凍干過(guò)程的關(guān)系

以原子、分子以及離子形式在三個(gè)空間緯度中有序排列的固體材料稱(chēng)之為晶體，而針對(duì)蛋白質(zhì)有無(wú)多晶型的凍干產(chǎn)品必須要引起充分重視。

固體化學(xué)藥物物質(zhì)狀態(tài)常常以晶體進(jìn)行描述，主要是通過(guò)一組參量所組成，如果其中的一種或者幾種參量出現(xiàn)改變，出現(xiàn)兩種和兩種以上不同固體物質(zhì)狀態(tài)時(shí)，便稱(chēng)之為同質(zhì)異晶以及多晶型現(xiàn)象，一般情況下多晶型現(xiàn)象主要存在于難溶性藥物當(dāng)中。

藥物制劑受到多晶型的影響主要為：

1.?藥物制劑的生物利用度，以及溶出度和溶解度還有生物等效性等。

2.?影響藥品生產(chǎn)，由于多晶型特征存在，由于存在不同的機(jī)械屬性以及物理屬性，如流動(dòng)性以及吸濕性和密度顆粒形狀等，這些都會(huì)在生產(chǎn)制劑時(shí)造成影響。

四、中藥提取物的凍干

中藥制劑凍干過(guò)程當(dāng)中，是提取中藥當(dāng)中的有效成分，確保提取物達(dá)到一定規(guī)格，能夠用于防病治病的一種重要藥物品種。

在中藥提取物凍干過(guò)程當(dāng)中，常常以中藥當(dāng)中一種主藥形式存在，通常缺乏組分復(fù)雜的凍干粉，其重要的原因是由于注射給藥過(guò)程當(dāng)中，控制藥物質(zhì)量十分的嚴(yán)格，尤其是控制藥物當(dāng)中的雜質(zhì)，有著非常大的難度，很多時(shí)候難以將其中的雜質(zhì)成分全面說(shuō)清，所以?xún)龈芍兴庍^(guò)程當(dāng)中，應(yīng)當(dāng)于普通化學(xué)藥品凍干思路充分結(jié)合，其特點(diǎn)和普通化學(xué)藥品非常的類(lèi)似。

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