陳月華，董 烈，李靜遠(yuǎn)

(1.福建醫(yī)科大學(xué)附屬南平第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科，福建 南平 353000； 2.南平市疾病預(yù)防控制中心保健門(mén)診，福建 南平 353000)

伏立康唑?yàn)樾滦蛷V譜三唑類(lèi)抗真菌藥，與兩性霉素B等傳統(tǒng)抗真菌藥比較，伏立康唑療效更為顯著、不良反應(yīng)更少，且擁有凍干粉末劑、注射劑和片劑共3種劑型[1]。近年來(lái)，伏立康唑已在臨床深部真菌病的治療中得到了廣泛應(yīng)用，據(jù)報(bào)道，其不良反應(yīng)以肝腎損傷、消化道反應(yīng)和一過(guò)性視覺(jué)失調(diào)較為常見(jiàn)，也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，部分患者在治療期間可出現(xiàn)幻覺(jué)、躁動(dòng)及譫妄等精神異常反應(yīng)[2-3]。目前，臨床對(duì)伏立康唑致精神異常的關(guān)注較少，但精神異常所致療程中斷甚至長(zhǎng)期使用抗精神病藥等問(wèn)題不容忽視。本研究選取福建醫(yī)科大學(xué)附屬南平第一醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱“我院”)386例接受伏立康唑治療的真菌感染患者，就其癥狀特點(diǎn)及影響精神異常癥狀發(fā)生的相關(guān)因素進(jìn)行回顧性分析，以期為臨床防治伏立康唑致精神異常提供參考依據(jù)，指導(dǎo)合理用藥。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

整理2010年8月至2018年5月我院收治的真菌感染患者的臨床資料，開(kāi)展回顧性分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：因血液病、惡性腫瘤，于我院接受相應(yīng)化療、營(yíng)養(yǎng)支持治療及抗感染治療等，抗感染治療使用藥物為伏立康唑；伏立康唑用藥方案為1次200 mg(首日劑量加倍)，靜脈滴注，每12 h給藥1次，用藥療程不限；臨床資料保存完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：入院前合并精神障礙、意識(shí)障礙及代謝性腦病者；同時(shí)使用特非那定、阿司咪唑、西沙比利、利托那韋、西羅莫司、匹莫齊特、奎尼丁、利福平、利福布丁、卡馬西平、苯巴比妥、麥角胺、雙氫麥角胺及依法韋侖中的一種或幾種；治療初期肝腎功能明顯異常。共篩選出符合條件的患者386例，其中，男性243例，女性143例；年齡38～87歲，平均(57.62±10.19)歲；基礎(chǔ)疾?。悍吻共?61例，慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作合并念珠菌感染13例，細(xì)菌性肺炎合并念珠菌感染5例，支氣管哮喘合并念珠菌感染2例，隱球菌肺炎5例。按照患者精神異常癥狀發(fā)生情況，將其分為發(fā)生組、未發(fā)生組。藥物致精神異常癥狀判斷標(biāo)準(zhǔn)：非精神疾病患者用藥期間出現(xiàn)精神異常的相關(guān)臨床表現(xiàn)；除外顱內(nèi)病變，肺性腦病，肝性腦病，尿毒癥，低血糖，水、電解質(zhì)紊亂，藥物中毒等疾病和(或)合并癥；在其他藥物未改變的前提下，停用該藥后精神異常癥狀逐漸消失[4]。

1.2 方法

1.2.1 臨床特點(diǎn)分析：計(jì)算386例患者中伏立康唑致精神異常發(fā)生率，并整理患者臨床癥狀特點(diǎn)，即意識(shí)障礙、感知覺(jué)障礙、情感障礙及思維障礙的發(fā)生率以及用藥后癥狀出現(xiàn)時(shí)間、停藥后癥狀消失時(shí)間。臨床癥狀特點(diǎn)判斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國(guó)精神障礙分類(lèi)與診斷標(biāo)準(zhǔn)第三版(精神障礙分類(lèi))》[5]。

1.2.2 危險(xiǎn)因素分析：采用單因素分析方法，比較發(fā)生組與未發(fā)生組患者的臨床資料，包括性別、年齡、用藥途徑、給藥劑量、其他藥物使用情況及生化指標(biāo)等，將單因素分析中存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的因素納入多因素非條件Logistic回歸分析，總結(jié)影響伏立康唑致精神異常的相關(guān)因素。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 伏立康唑致精神異常癥狀發(fā)生率

386例使用伏立康唑的真菌感染患者中，共62例于伏立康唑用藥期間發(fā)生精神異常癥狀，發(fā)生率為16.06%。

2.2 伏立康唑致精神異常的癥狀特點(diǎn)及停藥后好轉(zhuǎn)時(shí)間

62例患者的精神異常癥狀發(fā)生時(shí)間為使用伏立康唑后1～5 d，平均(3.06±0.88) d；其臨床癥狀以意識(shí)障礙為主，其次為感知覺(jué)障礙、情感障礙；31例患者精神異常癥狀在停用伏立康唑后好轉(zhuǎn)或消失，患者精神異常癥狀好轉(zhuǎn)或消失時(shí)間為停藥后1～3 d，平均(1.97±0.37) d，停藥后未見(jiàn)精神系統(tǒng)后遺癥，見(jiàn)表1。

表1 伏立康唑致精神異常的癥狀特點(diǎn)及停藥后好轉(zhuǎn)時(shí)間(n=62)

2.3 單因素分析

將62例發(fā)生精神異常癥狀者納入發(fā)生組，324例未發(fā)生精神異常癥狀者納入未發(fā)生組，進(jìn)行單因素分析。結(jié)果顯示，發(fā)生組患者的質(zhì)子泵抑制劑使用率、年齡、伏立康唑維持劑量、血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平及血清總膽紅素水平均明顯高于未發(fā)生組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2—3。

表2 發(fā)生組與未發(fā)生組患者的臨床資料比較(計(jì)數(shù)資料)

2.4 多因素分析

多因素回歸分析結(jié)果顯示，年齡≥60歲、伏立康唑維持劑量≥6 mg/(kg·d)、血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶≥35 U/L和血清總膽紅素≥17.1 μmol/L均為影響伏立康唑致精神異常的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表3 發(fā)生組與未發(fā)生組患者的臨床資料比較(計(jì)量資料，

表4 影響伏立康唑致精神異常的多因素Logistic回歸分析

3 討論

伏立康唑的臨床應(yīng)用相對(duì)安全，部分患者可出現(xiàn)視覺(jué)異常、肝損傷等不良反應(yīng)，但一般程度較輕且停藥后可自行緩解[6]。有伏立康唑引發(fā)精神異常癥狀的個(gè)案報(bào)道，可能影響其用藥安全性，進(jìn)而造成抗真菌藥使用中斷，甚至需更換為其他不良反應(yīng)更大或療效不佳的抗真菌藥[7-8]。因此，明確伏立康唑致精神異常的癥狀特點(diǎn)與相關(guān)因素尤為重要。

本研究選取386例接受伏立康唑治療的真菌感染患者，就其精神異常癥狀發(fā)生率進(jìn)行了回顧性分析，結(jié)果顯示，患者精神異常癥狀發(fā)生率高達(dá)16.06%，高于臨床平均水平。其原因考慮為：(1)回顧性分析以患者病歷資料為主要依據(jù)，在既往臨床實(shí)踐中，關(guān)于精神異常的判斷可能存在高估，且幻視、幻聽(tīng)等部分精神異常癥狀受患者主觀表述影響明顯。(2)鑒于伏立康唑的安全性受到廣泛認(rèn)可，為保證抗真菌治療效果，伏立康唑臨床用量普遍較高，可能導(dǎo)致精神異常發(fā)生率有所升高。本研究中，多因素回歸分析結(jié)果顯示，伏立康唑維持劑量>6 mg/(kg·d)時(shí)，患者精神異常癥狀發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高5.233倍，印證了上述結(jié)論。

目前，臨床關(guān)于伏立康唑致精神異常的機(jī)制尚不明確，有研究認(rèn)為，伏立康唑可通過(guò)血-腦脊液屏障，直接提高腦脊液內(nèi)藥物濃度，可能是引發(fā)精神異常的重要原因[9]。觀察伏立康唑所致精神異常的癥狀特點(diǎn)可以發(fā)現(xiàn)，患者常見(jiàn)癥狀為意識(shí)障礙，往往以譫妄狀態(tài)為主，其次為幻視、幻聽(tīng)，以情感亢奮、情緒不穩(wěn)為代表的感知覺(jué)障礙和情感障礙，與過(guò)往報(bào)道結(jié)果一致[10-11]。盡管伏立康唑致精神異常癥狀并不罕見(jiàn)，但停藥后精神癥狀即可于短期內(nèi)迅速好轉(zhuǎn)甚至消失，其安全性仍值得肯定。這主要得益于伏立康唑任何劑型均可在給藥后48 h內(nèi)以代謝物形式(98%)、原形藥形式(2%)經(jīng)肝腎排出[12]。故本研究中，31例發(fā)生精神異常癥狀患者停用伏立康唑后(1.97±0.37) d癥狀即好轉(zhuǎn)或消失，且停藥后未見(jiàn)精神系統(tǒng)后遺癥。

既往報(bào)道顯示，伏立康唑血藥谷濃度≥5.5 mg/L時(shí)，患者精神異常癥狀發(fā)生率可達(dá)30%及以上[13]，與本研究中伏立康唑維持劑量增加可導(dǎo)致精神異常發(fā)生率升高的結(jié)論相同。此外，年齡≥60歲、肝功能異常也是影響伏立康唑致精神異常的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。其原因可能包括：(1)老年患者肝腎功能及代謝酶功能降低，可能導(dǎo)致伏立康唑在體內(nèi)大量聚積[14]。(2)伏立康唑經(jīng)靜脈或消化道進(jìn)入機(jī)體后，主要通過(guò)肝藥酶CYP2C19、CYP2C9及CYP3A4等生物轉(zhuǎn)化代謝，產(chǎn)生無(wú)活性的UK-121、UK-265[15-16]；據(jù)報(bào)道，肝功能受損患者伏立康唑代謝速率不足肝功能正常人群的50%[17]，排泄延遲所致伏立康唑血藥濃度在短期內(nèi)大幅升高，也是引發(fā)精神異常癥狀的重要原因。因此，針對(duì)老年、肝功能受損等高?；颊?，應(yīng)謹(jǐn)慎評(píng)估伏立康唑用藥風(fēng)險(xiǎn)，強(qiáng)調(diào)伏立康唑血藥濃度監(jiān)測(cè)，盡量避免精神異常等不良反應(yīng)的發(fā)生。亦有觀點(diǎn)認(rèn)為，對(duì)于發(fā)生精神異常癥狀的患者，若其耐受性良好，可考慮維持用藥[9]，但這一方案有待商榷。

綜上所述，伏立康唑致精神異常的癥狀以意識(shí)障礙為主，雖然患者預(yù)后普遍良好，但對(duì)于老年、肝功能受損患者，應(yīng)注重適當(dāng)減少伏立康唑維持劑量并進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，盡量避免精神異常癥狀的發(fā)生，保證用藥安全。