腓腸神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢測在評估奧沙利鉑誘導(dǎo)性周圍神經(jīng)病中的價(jià)值

閻 欣，劉曉陽，楊星昱，韓云鵬

(大連市第三人民醫(yī)院 1.醫(yī)務(wù)科，2.神經(jīng)電生理科， 3.影像科，遼寧 大連 116033)

研究顯示近些年來我國惡性腫瘤的發(fā)病率和死亡率呈持續(xù)增長趨勢[1]。目前隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，腫瘤患者生存率較過去大有提高，但一些化療相關(guān)不良反應(yīng)仍影響著患者的日常生活。化療藥物誘導(dǎo)性周圍神經(jīng)病變 (chemotherapy drugs induced peripheral neuropathy, CIPN) 主要指一組劑量依賴性腫瘤化療藥物誘導(dǎo)的周圍神經(jīng)病變。奧沙利鉑是第三代鉑類衍生物，主要用于胃腸道腫瘤的術(shù)后輔助化療或轉(zhuǎn)移后一線化療[2]。奧沙利鉑常見的毒性之一表現(xiàn)為化療期間以及化療結(jié)束后出現(xiàn)周圍神經(jīng)損害[3-5]，對許多腫瘤患者的日常生活質(zhì)量產(chǎn)生嚴(yán)重影響[6]。目前神經(jīng)傳導(dǎo)檢查(nerve conduction studies, NCS)已經(jīng)廣泛應(yīng)用于評價(jià)糖尿病的周圍神經(jīng)損害[7]，但針對于該腓腸神經(jīng)傳導(dǎo)速度用于評價(jià)慢性奧沙利鉑誘導(dǎo)性周圍神經(jīng)病(oxaliplatin-induced peripheral neuropathy, OXLIPN)的相關(guān)報(bào)道較少。本研究對比化療前后胃腸道腫瘤患者的腓腸神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢查結(jié)果，客觀評估化療患者神經(jīng)功能，對慢性O(shè)XLIPN的診斷提供客觀依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇 2017年6月至2018年5月就診于大連市第三人民醫(yī)院的經(jīng)病理證實(shí)為消化道惡性腫瘤并且計(jì)劃實(shí)施XELOX(奧沙利鉑+卡培他濱)[8]方案治療的患者，每周期應(yīng)用維生素B族營養(yǎng)神經(jīng)。肝腎功能正常，預(yù)計(jì)生存期>1年。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往糖尿病、周圍神經(jīng)病、酗酒、導(dǎo)致周圍神經(jīng)病的其他病因。本研究通過大連市第三人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有入組患者均自愿加入并簽署知情同意書。計(jì)劃入組40例，其中3例更改化療方案，3例中途退出，2例死亡。共計(jì)32例患者最終完成研究，男14例，女18例，年齡(56.20±10.09)歲。

1.2 腓腸神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢查方法

對符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者，分別于化療前及化療6周期結(jié)束后半年進(jìn)行腓腸神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢查，記錄峰峰值波幅(amplitude of sensory nerve action potential，a-SNAP)、傳導(dǎo)速度(sensory conduction velocity,SCV)，同時(shí)對所有患者化療前后進(jìn)行總神經(jīng)病評分量表臨床版(clinical version of the total neuropathy score,TNSc)評估。

檢測設(shè)備：選用丹麥Alpine肌電圖/誘發(fā)電位儀。在正式試驗(yàn)前，對其進(jìn)行校準(zhǔn)，保證結(jié)果可靠性及準(zhǔn)確性。受試者仰臥位，盡量保持身體放松，其中記錄電極位于外踝處，刺激電極位于小腿中下1/3處，接地電極位于記錄電極與刺激電極之間。電極安放前進(jìn)行皮膚清潔，本研究對所有患者采用95%酒精進(jìn)行電極放置位置的皮膚脫脂。接通電極，反復(fù)多次疊加，記錄引出的波形。檢測指標(biāo)分析：測試波形中出現(xiàn)的負(fù)向波即為腓腸神經(jīng)感覺神經(jīng)波形，記錄峰峰值波幅(a-SNAP)、傳導(dǎo)速度(SCV)。為保證結(jié)果準(zhǔn)確性，本研究入組所有患者化療前后腓腸神經(jīng)神經(jīng)傳導(dǎo)檢查由同一名神經(jīng)電生理醫(yī)師完成，所有患者量表評分由同一名神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師完成。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 神經(jīng)傳導(dǎo)檢查結(jié)果

對比同一患者化療前后腓腸神經(jīng) a-SNAP 下降率的百分比，再按下降比率將患者分為3組，第1組腓腸神經(jīng) a-SNAP下降為 70%以內(nèi)，共11例(34%)；第2組：腓腸神經(jīng) a-SNAP 下降為70%～90%，共13例(41%)；第3組：腓腸神經(jīng) a-SNAP 下降為 90%以上，共8例(25%)，其中第2組比例最高。見表1。本組中1例患者化療前與化療后左側(cè)腓腸神經(jīng)傳導(dǎo)速度的檢查結(jié)果見圖1。3組患者化療結(jié)束半年后均出現(xiàn)腓腸神經(jīng)a-SNAP 減低，SCV減慢，與化療前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.05。見表1。

表1 化療前及化療結(jié)束半年神經(jīng)傳導(dǎo)檢查結(jié)果比較

圖1 患者，男，52歲，Ⅲ期胃癌?；熐芭c化療后半年左側(cè)腓腸神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢查結(jié)果Fig 1 Male, 52-year old, the picture showed results of left sural nerve conduction velocity before chemotherapy and six months after chemotherapy

2.2 TNSc評估結(jié)果

化療前入組患者TNSc評分在0～3分，主要表現(xiàn)為自主神經(jīng)癥狀(便秘、腹瀉等)和腱反射減退。化療結(jié)束后再次對患者進(jìn)行TNSc量表評估，評分在2～13分，主要是感覺癥狀(28/32)，針刺覺減退(28/32)，腱反射減弱或消失(18/32)，自主神經(jīng)癥狀(22/32)，振動覺減退(10/32)，以上評分較化療前相比，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.05。運(yùn)動癥狀和肌力較化療前無變化，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

表2 化療前與化療結(jié)束后半年TNSc 評分情況

1) 與化療前相比，P<0.05

3 討 論

研究顯示，鉑類化療藥物的第三代衍生物——奧沙利鉑沒有像其他鉑類化合物同等程度劑量限制性的骨髓毒性和腎毒性，因此目前臨床將奧沙利鉑主要應(yīng)用在結(jié)直腸癌術(shù)后輔助化療或轉(zhuǎn)移后的一線化療。但也有研究報(bào)道奧沙利鉑會誘導(dǎo)產(chǎn)生很明顯的周圍神經(jīng)毒性[9]，其神經(jīng)毒性分為兩類，一類是急性神經(jīng)毒性，通常在給藥后1～2天出現(xiàn)四肢感覺異常，發(fā)生率為65%～98%左右，主要表現(xiàn)為四肢末梢麻木、可伴有蟻?zhàn)吒?、異物感及針刺感，部分患者會出現(xiàn)痛性痙攣，嚴(yán)重患者在遇冷刺激時(shí)會出現(xiàn)咽喉部感覺麻木甚至急性喉頭痙攣，此類癥狀一旦持續(xù)存在并加重，會危及腫瘤患者生命。但通常在治療間歇期這類癥狀會減輕，時(shí)間一般不超過1周[10-11]。另一類是慢性神經(jīng)毒性，研究表明，這種患者通常會出現(xiàn)四肢遠(yuǎn)端對稱性、感覺性周圍神經(jīng)病，在化療結(jié)束后約有50%～80%患者發(fā)生慢性O(shè)XLIPN，影響患者的生活質(zhì)量[12-13]。慢性積累性神經(jīng)毒性的發(fā)生與藥物累積劑量呈密切相關(guān)性，與急性神經(jīng)毒性不同的是此類癥狀不受冷刺激觸發(fā)影響但是恢復(fù)時(shí)間較長，部分患者在停藥后可逐漸恢復(fù)，少部分患者感覺異常癥狀會持續(xù)存在。奧沙利鉑慢性O(shè)XLIPN是一種主要累及患者肢體感覺神經(jīng)出現(xiàn)軸索性損害的周圍神經(jīng)病，主要臨床表現(xiàn)為四肢末端長度依賴性感覺異常[14]。有研究發(fā)現(xiàn)，慢性O(shè)XLIPN主要表現(xiàn)為自足起始的手足末梢麻木，病情呈進(jìn)展性，麻木同時(shí)逐漸向近端進(jìn)展。神經(jīng)系統(tǒng)查體發(fā)現(xiàn)四肢末梢感覺減退或異常，嚴(yán)重者可伴有腱反射減弱?；熀蠡颊叱霈F(xiàn)的口干以及排汗排便異常等自主神經(jīng)功能障礙也應(yīng)屬于慢性O(shè)XLIPN[15]。

依據(jù)神經(jīng)解剖原理和神經(jīng)電生理特征，神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢查應(yīng)運(yùn)而生，是一項(xiàng)針對周圍神經(jīng)功能狀態(tài)進(jìn)行評估和分析的檢查[16]，該檢查由于其獨(dú)有的無創(chuàng)性、結(jié)果可靠性及數(shù)據(jù)量化性等優(yōu)點(diǎn)在臨床廣泛應(yīng)用，為臨床感覺和運(yùn)動神經(jīng)元病、神經(jīng)根病、肌肉病變以及其他原因(包括藥物性、中毒性等)所導(dǎo)致的周圍神經(jīng)損害等疾病的診斷提供了可靠客觀性的依據(jù)，同時(shí)也為周圍神經(jīng)疾病病情變化提供客觀指標(biāo)，是任何其他檢查不可取代的[17]。神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢查目前是公認(rèn)的糖尿病周圍神經(jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy，DPN)診斷最敏感的檢測手段，其中傳導(dǎo)速度反映髓鞘功能，波幅反映軸索情況，同時(shí)由于運(yùn)動神經(jīng)代償能力強(qiáng)，所以在周圍神經(jīng)病變(peripheral neuropathy，PN)早期感覺神經(jīng)損害較運(yùn)動神經(jīng)損害出現(xiàn)的早且明顯[18]。有研究表明，PN最初表現(xiàn)為下肢感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度的改變，相比之下，下肢運(yùn)動神經(jīng)及上肢感覺神經(jīng)變化不明顯[19]，因此腓腸神經(jīng)作為下肢感覺神經(jīng)，其a-SNAP及SCV變化在疾病早期較敏感，可以作為本研究觀察指標(biāo)。

本研究結(jié)果顯示，對比化療前的雙側(cè)腓腸神經(jīng)a-SNAP，化療后波幅明顯降低。按照同一患者化療前后同一下肢腓腸神經(jīng) a-SNAP 波幅下降率的百分比將患者分為3組，第1組腓腸神經(jīng) a-SNAP下降為 70%以內(nèi)，占總?cè)藬?shù)34%；第2組腓腸神經(jīng) a-SNAP下降為，占總?cè)藬?shù)41%；第3組腓腸神經(jīng) a-SNAP下降為腓腸神經(jīng)a-SNAP下降為90%以上，占總?cè)藬?shù)25%。由此可見化療后多數(shù)患者腓腸神經(jīng)a-SNAP下降為70%～90%。相比之下，化療后腓腸神經(jīng)a-SNAP下降較SCV變化更明顯，說明OXLIPN對周圍神經(jīng)以軸索損害為主。在TNSc評分方面，化療前腫瘤患者出現(xiàn)一些諸如便秘、腹瀉、盜汗等自主神經(jīng)癥狀和腱反射減退，評分在0～3分。在化療結(jié)束后再次對患者進(jìn)行TNSc量表評估，評分在2～13分，出現(xiàn)最多的癥狀集中在感覺癥狀(28/32)、針刺覺減退(28/32)及自主神經(jīng)癥狀(22/32)。而化療前后患者運(yùn)動癥狀和肌力變化不明顯。以上兩種方法均說明化療后患者出現(xiàn)感覺神經(jīng)損害，但腓腸神經(jīng)傳導(dǎo)速度可以確切評價(jià)化療后神經(jīng)損傷程度，為早期慢性O(shè)XLIPN提供客觀依據(jù)，具有臨床意義。

綜上所述，奧沙利鉑可導(dǎo)致慢性周圍神經(jīng)損害，腓腸神經(jīng)周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢查可以在腫瘤患者尚未出現(xiàn)明顯的臨床癥狀前就能幫助臨床篩查出外周神經(jīng)的損害，相對于臨床神經(jīng)量表評估能夠更早期更確切地量化評價(jià)奧沙利鉑周圍神經(jīng)毒性，為臨床周圍神經(jīng)毒性預(yù)防及治療指導(dǎo)用藥，值得臨床推廣。