度洛西汀聯(lián)合托吡酯治療慢性偏頭痛伴焦慮抑郁的效果觀察

寧曉明，鄧惠慧，康 成，高慶春 [.廣東醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院(佛山市順德區(qū)龍江醫(yī)院)神經(jīng)內(nèi)科，廣東佛山 5838；.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東廣州 5060]

偏頭痛是神經(jīng)系統(tǒng)常見病、多發(fā)病，尤其是偏頭痛慢性化，多伴隨焦慮、抑郁和睡眠障礙[1 ]，并引起惡性循環(huán)，造成患者精神心理較大的負(fù)擔(dān)。鑒于偏頭痛的發(fā)病機(jī)理尚未明確，目前無(wú)特異治療，筆者使用度洛西汀聯(lián)合托吡酯治療慢性偏頭痛伴焦慮抑郁患者，取得滿意的療效，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料和方法

1.1 病例與分組

根據(jù)國(guó)際頭痛分類的偏頭痛診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]和下列入排標(biāo)準(zhǔn)選取在我院神經(jīng)內(nèi)科門診2017年1月至2019年10月首次診斷為慢性偏頭痛患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡>18歲；(2)病程>3個(gè)月，頭痛≥15 d；(3)至少有5次發(fā)作符合無(wú)先兆偏頭痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(4)符合無(wú)先兆偏頭痛的疼痛及伴隨癥狀標(biāo)準(zhǔn)；(5)簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)頭部有占位病變或腦血管畸形；(2)藥物過(guò)敏；(3)孕婦或哺乳期患者；(4)藥源性頭痛；(5)精神障礙；(6)存在器質(zhì)性病變或肝腎功能異常。入選70例，隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組，每組35例。對(duì)照組男10例，女25例；年齡22～60歲，平均(39.5±11.2) 歲；平均病程(40.6±15.5) 周；教育程度：初中文化20例，高中以上文化15例；有家族史12例。治療組男8例，女27例；年齡20～60歲，平均(38.6±10.8) 歲；平均病程(41.8±16.6) 周；教育程度：初中文化21例，高中以上文化14例；有家族史的10例。兩組患者的性別、年齡、病程、教育程度和家族史方面的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究得到廣東醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 用藥方法 對(duì)照組：給予鹽酸氟桂利嗪膠囊(西比靈，西安楊森制藥有限公司) 5 mg 每晚1次；托吡酯片(妥泰，西安楊森制藥有限公司) 25 mg，2次/d。治療組：在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用鹽酸度洛西汀膠囊(欣百達(dá)，美國(guó)禮來(lái)制藥有限公司) 60 mg，1次/d。兩組療程均為12周。兩組在頭痛發(fā)作明顯時(shí)，臨時(shí)服用布洛芬或利扎曲普坦。

1.2.2 評(píng)價(jià)指標(biāo)和療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 治療前和治療后第12周末進(jìn)行偏頭痛量表評(píng)分，包括MIDAS、HIT-6、頭痛持續(xù)時(shí)間、每月發(fā)作頻率、HAMA、HAMD、PSQI。頭痛程度視覺模擬評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：輕度(0～3.5分)、中度(3.6～6.5分)、重度(6.6～10分)。頭痛分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[3]：(1)Ⅰ級(jí)，無(wú)頭痛；(2)Ⅱ級(jí)：輕度頭痛，對(duì)日常生活和工作不影響；(3)Ⅲ級(jí)：中度頭痛，但對(duì)日常生活和工作不影響；(4)Ⅳ級(jí)：重度頭痛，對(duì)日常生活和工作明顯影響。治療12周后根據(jù)國(guó)際頭痛協(xié)會(huì)2004年制定的療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：治愈，頭痛癥狀和伴隨癥狀完全緩解；顯效，頭痛發(fā)作分級(jí)下降2級(jí)，且伴隨癥狀減輕，或頭痛發(fā)作頻率減少，或頭痛發(fā)作持續(xù)時(shí)間下降66.7%；有效，頭痛發(fā)作分級(jí)下降1級(jí)，且伴隨癥狀減輕，或頭痛發(fā)作頻率減少，或頭痛發(fā)作持續(xù)時(shí)間下降不足66.7%；無(wú)效，頭痛發(fā)作分級(jí)下降小于1級(jí)，或頭痛發(fā)作加重，或頭痛發(fā)作持續(xù)時(shí)間下降不足33.3% 。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件包，所有計(jì)量資料以±s表示，組間或治療前后比較采用t或配對(duì)t檢驗(yàn)，單向有序計(jì)數(shù)資料采用秩和檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 頭痛發(fā)作指標(biāo)

治療后第12周末，兩組頭痛程度、持續(xù)時(shí)間和每月發(fā)作頻率評(píng)分較治療前下降，且以治療組更為顯著(P<0.05)，見表1。

表1 兩組頭痛程度、持續(xù)時(shí)間和發(fā)作頻率比較 (±s，n=35)

表1 兩組頭痛程度、持續(xù)時(shí)間和發(fā)作頻率比較 (±s，n=35)

與同組治療前比較：aP<0.05；與同期對(duì)照組比較：bP<0.05

頭痛程度/分 持續(xù)時(shí)間/h 發(fā)作次數(shù)/(次/月)組別治療組對(duì)照組治療前7.7±0.9 7.6±0.8治療12周 治療12周 治療12周3.4±0.7ab2.3±1.2ab1.7±0.5ab5.1±0.9a治療前7.5±2.4 7.3±2.23.8±1.5a治療前4.8±0.7 4.7±0.62.8±0.6a

2.2 MIDAS和HIT-6評(píng)分

治療后第12周末，兩組MIDAS和HIT-6評(píng)分較治療前下降，且以治療組更為顯著(P<0.05)，見表2。

2.3 焦慮抑郁評(píng)分

治療后第12周末，兩組HAMA、HAMD、PSQI評(píng)分較治療前下降，且以治療組更為顯著(P<0.05)，見表3。

2.4 頭痛分級(jí)

治療12周末，治療組頭痛改善程度優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，見表4。

表2 兩組MIDAS和HIT-6比較 (±s，分，n=35)

表2 兩組MIDAS和HIT-6比較 (±s，分，n=35)

與同組治療前比較：P<0.05；與同期對(duì)照組比較：P<0.05

組別治療組對(duì)照組MIDAS HIT-6治療前21.3±5.2 20.8±5.1治療12周 治療12周6.6±2.8ab40.5±8.5ab12.2±3.4a治療前68.7±6.9 68.3±6.653.2±9.4a

表3 兩組HAMA、HAMD、PSQI指標(biāo)比較 (±s，分，n=35)

表3 兩組HAMA、HAMD、PSQI指標(biāo)比較 (±s，分，n=35)

與同組治療前比較：aP<0.05；與同期對(duì)照組比較：bP<0.05

組別HAMA HAMD PSQI治療12周治療12周治療12周治療組對(duì)照組治療前24.1±8.3 23.4±7.8 6.6±2.2ab8.3±2.8ab5.2±2.7ab12.8±3.5a治療前31.2±8.3 30.6±8.114.4±3.9a治療前10.6±3.5 9.8±3.47.3±3.1a

表4 2組患者頭痛分級(jí)比較 (例)

2.5 臨床療效

治療組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，見表5。

表5 2組臨床療效比較 (例)

2.6 不良反應(yīng)

治療組出現(xiàn)不良反應(yīng)5例，對(duì)照組4例，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。主要表現(xiàn)輕度頭暈、胃腸道反應(yīng)和疲乏，癥狀逐漸減輕，且均能接受持續(xù)治療。

3 討論

偏頭痛是神經(jīng)內(nèi)科常見的神經(jīng)血管慢性病，且反復(fù)發(fā)作，不規(guī)范治療更易造成偏頭痛慢性化。我國(guó)慢性偏頭痛發(fā)病率為1%～2%，女性發(fā)病率比男性明顯高。慢性偏頭痛患者常常超過(guò)50%時(shí)間伴有頭痛不適，70%以上的因頭痛發(fā)作對(duì)日常工作和生活造成嚴(yán)重影響，甚至需臥床休息，同時(shí)對(duì)睡眠質(zhì)量也有較大的影響，常常伴隨各種焦慮抑郁癥狀。調(diào)查顯示，在慢性偏頭痛患者中，約74%存在抑郁和約80%存在焦慮[3]，臨床上可通過(guò)各種相關(guān)心理量表評(píng)估患者的神經(jīng)心理狀況[4]。抑郁焦慮和失眠是疾病獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5]，也是偏頭痛發(fā)作的重要誘因，從而造成偏頭痛慢性化和惡性循環(huán)。目前慢性偏頭痛的發(fā)生機(jī)理尚未明確，普遍認(rèn)為與腦的興奮性增加、腦血管痙攣、內(nèi)源性疼痛抑制障礙和三叉神經(jīng)功能紊亂等有關(guān)[6]。本研究從慢性偏頭痛的發(fā)生機(jī)制入手，針對(duì)相關(guān)環(huán)節(jié)聯(lián)合用藥，采用托吡酯和氟桂利嗪治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合度洛西汀治療慢性偏頭痛伴焦慮抑郁及睡眠障礙。

在美國(guó)《2012年成人發(fā)作性偏頭痛藥物防治循證指南》和中國(guó)《2011年中國(guó)偏頭痛診斷治療指南》對(duì)偏頭痛的預(yù)防建議中，托吡酯被列為A級(jí)推薦。托吡酯起效快，耐受性好，且不增加體重，可作為偏頭痛的預(yù)防一線用藥。最近在一項(xiàng)關(guān)于托吡酯防治偏頭痛的系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，托吡酯在減少頭痛發(fā)作頻率、嚴(yán)重程度、持續(xù)時(shí)間、發(fā)作天數(shù)方面均優(yōu)于丙戊酸鈉，在減少頭痛發(fā)作頻率方面優(yōu)于普萘洛爾，在減少頭痛發(fā)作頻率、持續(xù)時(shí)間方面與氟桂利嗪的療效相似[7]。而國(guó)內(nèi)不少臨床實(shí)驗(yàn)也指出西比靈聯(lián)合托吡酯治療偏頭痛效果優(yōu)于單獨(dú)使用西比靈[8]。本研究中兩組慢性偏頭痛伴焦慮抑郁及睡眠障礙患者均使用小劑量托吡酯治療，經(jīng)過(guò)12周治療，兩組慢性偏頭痛患者頭痛發(fā)作疼痛程度、發(fā)作次數(shù)和持續(xù)時(shí)間均明顯減輕和縮短，MIDAS和HIT-6評(píng)分較治療前明顯下降，提示托吡酯能有效緩解慢性偏頭痛的癥狀，與文獻(xiàn)[8]結(jié)果一致。托吡酯主要通過(guò)降低神經(jīng)元的興奮性、減少皮質(zhì)擴(kuò)散抑制和改善血管痙攣，其藥理機(jī)制：(1)時(shí)間依賴阻斷電壓門鈉離子通道，增加GABA介導(dǎo)的氯離子流；(2)阻斷興奮氨基酸的傳遞，提高電壓門鈣離子通道能力；(3)抑制擴(kuò)散性抑制的產(chǎn)生和拓展。

此外，大量研究表明偏頭痛、焦慮抑郁及睡眠障礙與5-羥色胺(5-HT)和去甲腎上腺素(NE)的水平密切相關(guān)[9-10]，具有共同的生化基礎(chǔ)，提高5-HT和NE的水平有助于慢性偏頭痛的治療。度洛西汀為高效的5-HT和NE再攝取的雙通道抑制劑，可顯著提高腦組織5-HT和NE水平，降低機(jī)體對(duì)疼痛的敏感性，提高機(jī)體對(duì)疼痛的耐受力，從而快速緩解頭痛、肌痛等軀體癥狀，同時(shí)也改善患者的焦慮抑郁癥狀。Young等[11]的研究顯示用大劑量度洛西汀預(yù)防偏頭痛可能對(duì)非抑郁癥患者有效。本研究結(jié)果也表明，經(jīng)過(guò)12周治療后，治療組患者的HAMA、HAMD、PSQI評(píng)分較對(duì)照組顯著下降，MIDAS和HIT-6評(píng)分減低數(shù)值明顯大于對(duì)照組，頭痛的改善程度及臨床有效率優(yōu)于對(duì)照組，表明度洛西汀聯(lián)合托吡酯能有效改善慢性偏頭痛的焦慮抑郁癥狀和睡眠質(zhì)量，提高患者生活質(zhì)量。