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      注射用鹽酸吉西他濱凍干工藝優(yōu)化條件研究

      2020-07-14 02:34:41肖晴
      課程教育研究 2020年15期

      【摘要】為研究鹽酸吉西他濱凍干工藝,考察吉西他濱的低共熔點(diǎn)、預(yù)凍溫度、凍干條件以選出最優(yōu)的工藝處方。以凍干制品中的性狀、水分、含量和有關(guān)物質(zhì)為考察指標(biāo),確定最佳凍干工藝。

      【關(guān)鍵詞鹽酸吉西他濱? 優(yōu)化條件? 凍干工藝

      【中圖分類號】G642.0 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】2095-3089(2020)15-0249-01

      吉西他濱( Gemcitabine) 是一種嘧啶核苷類似物,屬于抗代謝類抗癌藥。它主要作用于 DNA 合成期,即 S 期,在一定的條件下,可阻止 G1 期向 S 期進(jìn)展[1]。

      冷凍干燥是一個(gè)穩(wěn)定化的干燥過程。在該過程中,先在低溫下凍結(jié)藥品溶液形成一定的結(jié)構(gòu),接著在真空條件下進(jìn)行升華和干燥以除去冰晶,升華結(jié)束后進(jìn)行解析干燥以除去部分結(jié)合水的方法[2]。本文通過對鹽酸吉西他濱凍干工藝條件的研究,考察吉西他濱的低共熔點(diǎn)、預(yù)凍溫度、凍干條件以選出最優(yōu)的工藝處方。

      美國FDA網(wǎng)站上注射用鹽酸吉西他濱的說明書,對其處方組成介紹如下:每支含200mg鹽酸吉西他濱(以游離堿表示)、甘露醇200mg和醋酸鈉12.5mg,為無菌凍干粉末??杉尤臌}酸或氫氧化鈉以調(diào)節(jié)pH。參照對照藥品的說明書并結(jié)合生產(chǎn)要求,本品選用甘露醇作為賦形劑,醋酸鈉作為緩沖劑,鹽酸作為pH值調(diào)節(jié)劑,藥用炭作為吸附劑,注射用水作為溶劑,規(guī)格為0.2g(以C9H11F2N3O4計(jì))。灌裝溶液濃度的確定:根據(jù)原輔料性質(zhì),鹽酸吉西他濱在水中溶解,甘露醇在水中易溶,參照國外內(nèi)上市制劑所選西林瓶內(nèi)凍干成品的體積以及說明書中溶液的配制方法(規(guī)格0.2g,每瓶藥品至少用5ml的0.9%氯化鈉注射液溶解),確定本品溶液灌裝濃度為20mg/ml,即需要注射用水10ml溶配。灌裝溶液濃度太高(>30%)或凍結(jié)塊的厚度太大(>30mm),可能影響產(chǎn)品外觀以及成品水分控制。灌裝溶液厚度,一般在10~15mm。我們選用中性硼硅玻璃管制注射劑瓶作為包裝容器,規(guī)格為20ml。通過以上研究并根據(jù)本品規(guī)格,可以確定本品賦形劑用量約在2.0%(W/V),在此基礎(chǔ)上進(jìn)行詳細(xì)的處方研究。

      1.低共熔點(diǎn)的測定

      經(jīng)電阻法測定,鹽酸吉西他濱的低共熔點(diǎn)為-16.5℃。

      2.預(yù)凍溫度的確定

      根據(jù)鹽酸吉西他濱的共熔點(diǎn)及生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn),我們設(shè)定如下三個(gè)預(yù)凍溫度進(jìn)行預(yù)凍3個(gè)小時(shí),比較預(yù)凍后的結(jié)果。

      根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果,本品在-40℃預(yù)凍3個(gè)小時(shí)尚未凍實(shí),? ? -45℃和-50℃預(yù)凍3個(gè)小時(shí)均可凍實(shí),滿足生產(chǎn)條件。為降低能耗,減少生產(chǎn)成本,我們選擇-45℃預(yù)凍3小時(shí)作為本品的預(yù)凍條件。

      3.凍干條件的考察

      冷凍干燥包括預(yù)凍期、低溫升華期和升溫再干燥期3個(gè)階段,前期已研究預(yù)凍溫度,著重研究低溫升華期及升溫再干燥溫度。設(shè)計(jì)3個(gè)凍干工藝分別試制樣品,以凍干制品中的性狀、水分、含量和有關(guān)物質(zhì)為考察指標(biāo),確定最佳凍干工藝。

      4.結(jié)論

      由上述結(jié)果可知,三個(gè)凍干工藝相比較,從產(chǎn)品性狀、水分等指標(biāo)來看,凍干工藝3都優(yōu)于其他兩個(gè),且質(zhì)量參數(shù)與國內(nèi)外上市品一致,故確定凍干工藝3為本品最終凍干工藝。

      通過以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果,確定出最優(yōu)工藝過程:

      在四口瓶中加入注射用水5L,加入鹽酸吉西他濱適量(以C9H11F2N3O4·HCl計(jì)113.6g)、甘露醇適量(以C6H14O6計(jì)100g)、醋酸鈉適量(以C2H3NaO2計(jì)6.20g),40~50℃攪拌15分鐘溶解,加藥用炭2.0g,攪拌吸附20分鐘后,除炭過濾。取濾液,檢測料液pH值及主藥含量,應(yīng)符合要求(pH值:2.8~3.0。含量:1.80%~1.95%以吉西他濱計(jì)),若pH偏高,用鹽酸調(diào)至標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)。確定裝量。中間品檢測合格后,根據(jù)含量確定每瓶灌裝量,將藥液分裝于20ml中性硼硅玻璃管制注射劑瓶中,壓半塞,入凍干箱。預(yù)凍期:將樣品放入冷凍干燥箱中,設(shè)置擱板溫度為-45℃,待擱板溫度降為-45℃后,預(yù)凍3小時(shí)。升華期:預(yù)凍后,開啟真空泵,設(shè)置擱板溫度為-20℃,待擱板溫度升至此溫度時(shí),保持3小時(shí);設(shè)置擱板溫度為-5℃,待擱板溫度升至此溫度時(shí),保持5小時(shí);設(shè)置擱板溫度為0℃,待擱板溫度升至此溫度時(shí),保持1小時(shí);設(shè)置擱板溫度為10℃,待擱板溫度升至此溫度時(shí),保持10小時(shí)。干燥期:繼續(xù)加熱擱板,使升溫至35℃,保溫至真空度變化不大時(shí),繼續(xù)保溫3~10小時(shí),結(jié)束整個(gè)凍干過程。取凍干后的樣品,檢測性狀及水分,應(yīng)符合要求。出箱、軋鋁蓋。

      參考文獻(xiàn):

      [1]郭冬梅,李沖. 吉西他濱臨床應(yīng)用進(jìn)展[J].中國中醫(yī)藥現(xiàn)代遠(yuǎn)程教育,2011(13):154 - 156.

      [2]王燕,李威,韓品新,舒溢,劉霞.凍干技術(shù)在注射用鹽酸吉西他濱脂質(zhì)體中的應(yīng)用[J].常州大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版),2015(1):67-70.

      作者簡介:

      肖晴(1988.03-),男,漢族,山東菏澤人,工程師,本科,研究方向:藥物合成。

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